siRNA降胆固醇药物inclisiran持久、显著降低LDLC！

　　诺华（Novartis）公布评估首创小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物inclisiran治疗成人高脂血症三项关键III期临床试验汇总数据的预先指定分析结果。这些数据在近日举行的美国心脏病学会年度科学会议/世界心脏病学大会（ACC.20/WCC Virtual）虚拟会议上公布。ORION-9、-10、-11三项试验的汇总分析显示：在17个月治疗期间，与其他降脂疗法（LLT）联合应用时，与安慰剂相比，inclisiran持久、强效地将LDL-C水平降低51%。汇总数据的预先指定分析与最近发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的每一项III期试验结果的疗效和安全性结果一致。

　　此外，使用三项试验的安全性报告进行的预先指定的探索性分析表明，inclisiran与安慰剂相比主要不良心血管事件（MACE）更少（分别为7.1%和9.4%）。inclisiran组和安慰剂组的总体安全性和耐受性基本相似。虽然这些初步观察是基于较少的事件，但它们与LDL-C降低的一般概念是一致的，这被认为会降低未来心血管事件的风险。这项数据进一步支持了目前正在进行的III期ORION-4试验，该试验旨在美国和英国的150个临床中心招募多达15000例患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且无法达到LDL-C目标的患者。该试验预计2024年完成，将会带来更多关于inclisran对心血管结局影响的信息。

　　ORION-10首席调查员、梅奥诊所心脏病学顾问、医学教授R.Scott Wright表示：“鉴于许多ASCVD患者面临的残余风险，以及单靠口服降脂药物无法实现重要的LDL指标，仍然迫切需要新的和新颖的LDL-C疗法。inclisiran利用人体RNA沉默的自然机制来降低LDL-C。这项汇总分析证实，在这些III期研究中，每年两次inclisiran治疗均能持久有效地降低LDL-C。”

　　汇总分析：inclisiran强效持久降低LDL-C、MACE风险更低

　　汇总分析纳入了ORION-9、-10、-11三项试验的数据。这些试验是多中心、双盲、随机、安慰剂对照、18个月研究，评估了inclisiran治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者（ORION-9研究）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者（ORION-10研究）、ASCVD或ASCVD风险当量的患者（ORION-11研究）的疗效和安全性。这些研究的主要终点是LDL-C从基线至第17个月的百分比变化、LDL-C从基线至第3个月直至第18个月的时间调整百分比变化。这3项试验均达到了主要终点，结果显示：与安慰剂相比，inclisiran在2剂初始剂量后一年2次皮下注射治疗能持久地、有效地降低LDL-C。3项试验中，inclisiran的安全性与安慰剂相似，耐受性良好。

　　对汇总数据的预先指定分析显示：（1）在治疗第17个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低51%；（2）从治疗第3个月至第18个月，inclisiran治疗组经时间调整的安慰剂校正后的LDL-C水平降低51%。在预先指定的探索性分析中，inclisiran治疗组与安慰剂组相比主要不良心血管事件（MACE）显著降低（7.1% vs 9.4%），MACE包括：非致死性心肌梗塞（5.2% vs 7.8%）、中风（0.9% vs 1.0%）、心血管死亡（0.9% vs 0.8%）、复苏的心脏骤停复（0.9% vs 0.8%）。inclisran组和安慰剂组的总体安全性和耐受性基本相似。两组间的不良结果无差异。

　　目前，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正在对inclisiran的上市申请进行审查，该药用于接受最大耐受量降脂疗法但LDL-C水平仍然升高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者。如果获得批准，inclisiran将成为siRNA类别中第一个也是唯一一个降胆固醇药物。

　　inclisiran是一种首创的siRNA降胆固醇药物，由The Medicines Company（TMC）制药公司研制。诺华于2019年11月宣布以94亿美元将TMC收购，这笔交易已于2020年1月成功完成。诺华首席执行官Vas Narasimhan此前表示：“收购TMC公司和incisiran，让诺华拥有了一个独特的机会，可以用类似疫苗的方法，为治疗全球首要的死亡和致残原因开辟新的篇章。”

　　在接受当前护理标准治疗但没有达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗目标并且仍然面临着心血管事件重大风险的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或家族性高胆固醇血症（FH）患者中，存在着真实的未满足医疗需求。inclisran是一种独特的皮下给药方案，每年2次，与常规医疗保健医生（HCP）访视无缝结合，可改善ASCVD或FH患者的依从性，并改善患者的预后。

　　inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company（TMC）与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

　　尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran维持期每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。