苏大核糖体新生可能作为新冠及其他疾病治疗的新靶点

　　近日，苏州大学李杨欣教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了一篇题为 “Ribosome biogenesis in disease: new players and therapeutic targets” 的综述文章。

　　核糖体，是细胞内合成蛋白质的细胞器，其主要功能是以mRNA为模板，氨基酸为原料合成蛋白质。核糖体除了影响蛋白质合成速率外，还在细胞增殖、分化、凋亡以及细胞转化等细胞命运中发挥作用。因此，一旦核糖体结构或功能发生异常将极大影响细胞命运，从而导致COVID-19病毒感染、肿瘤、心血管系统疾病、血液系统疾病、神经系统疾病等。综述中，他们总结了核糖体新生的相关研究，及其在维持蛋白质平衡、调节细胞功能和在人类疾病中的最新研究进展。同时，他们还回顾了目前的临床试验、新冠病毒感染的前瞻性疫苗，以及针对癌症、心血管疾病、衰老和神经退行性疾病中以核糖体新生为潜在靶点的治疗。

　　首先，他们对不同类型（真核生物和细菌）核糖体的结构、合成以及功能做了概述。核糖体新生受到多种信号通路的调控，其中哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）、髓细胞瘤病癌基因（Myc）和非编码RNA（ncRNA）是最重要的调控因子。mTORC1途径能调节pre-rRNA的转录和加工、rRNA的合成和核糖体蛋白质的表达。使用抑制mTORC1信号传导的药物，从而抑制核糖体异常新生已被证明是临床上控制癌症发展的有效策略。Myc，一种众所周知的癌基因，是导致核糖体异常新生的主要因子之一。机制上，Myc主要通过三种RNA聚合酶（Pol I-III）调控核糖体新生。非编码RNAs（ncRNAs），如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）均在核糖体新生的调控中发挥了重要作用。

　　其次，他们阐述了核糖体与新型冠状病毒感染的关系。已报道，目前波及全球的新冠病毒感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的，而SARS-CoV-2通过多种途径调节宿主细胞中的核糖体新生。Nsp1被SARS-CoV-2病毒用于阻断宿主mRNA进入蛋白质合成阶段，同时诱导宿主mRNA的切割。SARS-CoV-2感染影响核糖体生物基因转录、翻译，并导致免疫逃逸和病毒复制，包括：SARS-CoV-2 RNA帽状结构的免疫逃避、通过核糖体移码产生病毒蛋白、以及Nsp1有助于产生病毒蛋白，同时抑制受感染细胞的蛋白质合成。因此核糖体是潜在的疫苗靶点。

　　随着近年来抗生素药物数量不断增加，反复使用后，细菌对治疗产生耐药性。该综述对抗生素靶向核糖体的机制以及细菌耐药分子机制进行了详细的阐述。抗生素靶向核糖体的机制包括：细菌核糖体的结构基础、针对tRNA的抗生素以及靶向肽基转移酶中心。而细菌通过降低细胞内药物浓度、靶基因突变或修饰、靶基因的过度表达和保护，以及水解或修饰使抗生素失活的酶等途径产生了耐药性。

　　此外，核糖体在心血管系统疾病（如心肌肥大、心梗以及心力衰竭）、衰老和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）、癌症以及血液系统疾病（如Diamon Blackfan贫血、5-q综合征以及X连锁先天性角化不良）中也扮演着重要的角色，核糖体针对这些疾病靶向治疗的发展正在兴起，未来的工作应集中于微环境和核糖体异质性对耐药性的影响。

　　最后，他们总结了目前针对核糖体的治疗策略。纤维蛋白（FBL）是一种34 kDa 核仁RNA 2'-O-甲基转移酶，是一种高度保守的蛋白质，位于核仁的致密原纤维成分中。FBL在核糖体生物发生中起到调控作用，并在细胞增殖、衰老、肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。功能筛选证实，FBL具有促进病毒感染的作用。FBL介导的Nm修饰RNA可以通过抑制天然免疫激活来抑制干扰素-I和ISGs的表达，从而促进病毒进入巨噬细胞并进一步感染巨噬细胞。而一旦FBL被下调，巨噬细胞中RNA的Nm修饰减少，可能被解旋酶C结构域1（MDA5）识别为“非我”RNA，激活先天免疫反应，促进干扰素-I和ISGs的表达，从而广泛增加抗病毒因子的表达。这一发现揭示了FBL及其介导的RNA Nm修饰在病毒感染和先天性免疫反应中的新作用，为RNA修饰在感染和免疫中的作用提供了新的机制。此外，该综述总结了RNA Pol I的抑制剂CX-5461在不同类型癌症中的多种作用机制，及相关的I期临床试验。

　　综上所述，核糖体是进化上保守的蛋白质合成机器。核糖体新生涉及rDNA转录、pre-rRNA切割、形成成熟rRNA的修饰、核糖体蛋白质合成、易位至细胞核，以及rRNA组装成大小亚基，这是一个高度复杂且耗能的过程。因此，可以针对核糖体新生的不同步骤来实现特定疾病的治疗。另外，作者还总结了新冠病毒感染、衰老、心血管系统疾病、神经退行性疾病、血液疾病和癌症中核糖体新生的机制，旨在为科学家了解“核糖体疾病”是如何发生的提供一个新的思路，并为开发治疗此类疾病的药物提供理论基础。此外，针对病毒非结构蛋白的药物或疫苗可能是应对冠状病毒感染的有效策略之一。同时，进一步深入研究核糖体新生机制将提高我们对抗生素耐药性的认识，有助于开发更有效的治疗方法。

　　苏州大学的李杨欣教授和宋耀华教授为文章的通讯作者， 李杨欣团队的焦丽娟、张瑜、涂均楚，吉林大学刘雨哲、广州医科大学余细勇教授、中国医学科学院阜外医院潘湘斌教授参与编写。