髓系特异性lncRNA调节乳腺癌细胞的有氧糖酵解

　　 有氧糖酵解，也称为Warburg效应，是癌细胞葡萄糖代谢的一个普遍特征，因为葡萄糖主要被加工成乳酸。尽管有氧糖酵解在ATP生成中的效率较低，但有氧糖酵解能增加生物合成，抑制细胞凋亡，产生信号代谢物，从而提高癌细胞的存活率。有趣的是，在各种恶性肿瘤中，包括非小细胞肺癌和乳腺癌，固体肿瘤不同区域葡萄糖代谢的异质性已经被报道。在肿瘤中心，缺氧可使肿瘤细胞发生糖酵解，而有氧糖酵解也可在无氧缺乏的某些区域诱发。因此，不同的机制可能重新规划癌症细胞在不同区域的糖代谢。

　　今年四月份，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队等人在Nature Cell Biology上在线发表了题为Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究论文。该研究揭示了IncRNAs作为信号转导工具的潜力，它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递，从而促进癌症的有氧糖酵解。

　　众所周知，缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种氧敏感转录因子，它决定了葡萄糖是通过氧化还是通过糖酵解被消耗。在生理条件下，HIF-1α被脯氨酰羟化酶结构域2(PHD 2)快速羟化，并通过von Hippel-Lindau(VHL)结合进行泛素介导的蛋白酶体降解。然而，肿瘤微环境中的多种因素，如缺氧、活性氧、一氧化氮和某些代谢物，可以调节PHD 2的羟化酶活性，防止HIF-1α的降解，从而提高肿瘤细胞的HIF-1α蛋白水平，促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。

TAMS与乳腺癌细胞相互作用的图解

　　在癌症环境中，TAMS是最丰富的炎症细胞，与多种类型癌症患者预后不良有关。TAMS通过直接增强肿瘤细胞的恶性程度来促进肿瘤的进展，包括增殖、运动、侵袭性和化学耐受性。然而，TAMS是否和如何调节肿瘤细胞糖酵解，这对于肿瘤细胞在关键条件下生存至关重要，目前尚不清楚。

　　在这里，研究人员证明肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)通过细胞外小泡(EV)传递一种髓系特异性的IncRNA，HIF-1α稳定的长非编码RNA(HISLA)增强乳腺癌细胞的有氧糖酵解和凋亡抗性。在机械作用下，HISLA阻断PHD 2与HIF-1α的相互作用，抑制HIF-1α的羟基化和降解。反过来，糖酵解性肿瘤细胞释放的乳酸能提高巨噬细胞中的hisla，构成TAMS与肿瘤细胞之间的前馈循环。阻断EV介导的HISLA在体内抑制乳腺癌的糖酵解和化疗耐药。临床上，HISLA在TAMS中的表达与乳腺癌患者的糖酵解、化疗疗效差和生存期短有关。该研究强调了IncRNAs作为信号转导工具的潜力，它通过EVS在免疫细胞和肿瘤细胞之间传递，从而促进癌症的有氧糖酵解。