刚获得诺贝尔生理或医学奖的Moser夫妇的实验室中,有一对中国夫妇——张生家和叶菁,他们与Moser夫妇已经合作了五六年的时间,并在此次获诺贝尔奖的工作中,做出了重要贡献。

  

张生家、叶菁夫妇与Moser夫妇合影

  在本届诺贝尔生理或医学奖颁布的当天,赛先生联系了张生家夫妇表示祝贺,在谈话中张生家介绍了获奖工作的内幕、细节、研究前景和未来方向,并给中国读者介绍了 Moser夫妇为人、治学的风格,以及在获奖后,整个团队的感受与反响。

  赛先生:刚刚宣布的诺贝尔生理或医学奖给了你在挪威科技大学博士后导师Moser夫妇和UCL的O'Keefe教授,因为他们的研究发现了大脑中的"GPS",也就是所谓的空间定位系统。这里提到的位置细胞(Place Cell)和网格细胞(Grid Cell) 是怎样的神经细胞,在大脑什么部位,主要功能是什么?

  张生家:大脑的"GPS", 即空间定位系统,是由一类在功能上相关且互补的特殊的空间细胞组成,包括位置细胞,网格细胞,头方向细胞和边界细胞。其中位置细胞是由英国UCL的John O’Keefe教授在1971年最先发表在Brain Research杂志上。位置细胞只在某一特殊环境中特定的位置被激活,产生放电效应,大部位置细胞存在于海马体(脑内一个形状像海马的结构)中。位置细胞的发现首次证明了由UC Berkeley 的Edward Tolman 教授在1948年提出的大脑存在空间认知图谱这一假说。

  在发现位置细胞31年以后,Moser教授夫妇于2005年在Nature杂志上报道了另一类重要的空间定位细胞,即网格细胞。网格细胞同样具有对位置选择性的放电效应, 但不同于单一放电的位置细胞,网格细胞的放电模式是有规则地均匀排布在整个空间环境,像晶体一样构成了一个个正六边形的点阵。 网格细胞最先发现在内嗅皮层,随后在下托Subiculum和傍下托Parasubiculum也同样发现有网格细胞的存在。网格细胞构成大脑空间定位的坐标系统,使大脑能够精确定位,完成空间导航的功能。

  由位置细胞组成的海马图谱和由网格细胞组成的内嗅皮层图谱对空间位置的记忆,存储和提取起到了关键作用,形成了我们大脑的内置GPS。

  赛先生:你在Moser夫妇实验室工作多年,能给我们介绍一下他们发现网格细胞的故事吗?

  张生家:Moser夫妇首先在挪威Oslo大学Per Andersen教授的实验室完成电生理和神经解剖方面的博士论文研究,继而在英国爱丁堡大学Richard Morris教授实验室和UCL大学John O'Keefe教授实验室完成了博士后研究工作。1996年,Moser夫妇在挪威科技大学组建了他们自己的实验室。当时,他们就对位置细胞是如何起源和计算方位这一问题产生了浓厚的兴趣。于是,他们做了一个非常著名的实验,就是用传统的Pharmacological Lesion (药物损毁)让海马的中的一个亚区CA3失活,看能否记录到与之有直接联系的另一个亚区CA1的位置细胞的位置性激活。令他们惊讶的是,切断海马的CA3亚区之后,他们还能在海马CA1亚区记录到位置细胞。这个有趣的发现,让他们想到CA1位置细胞可能起源于海马以外的相临区域。

  由于他们熟悉Per Andersen海马——内嗅层的Tri-Synaptic Pathway的理论,所以他们决定寻找存在于海马以外的空间定位细胞。因为内嗅皮层和位置细胞最丰富的CA1亚区有直接的投射关系,他们决定将电极首先植入内嗅皮层。经过多年的尝试,他们有幸记录到了另一类特殊的多点放电的位置细胞。他们开始不太相信这一奇妙的结果,总以为是系统噪音造成的。但是经过多次反复实验,最终确认了这是一类新型的空间定位细胞。这一结果发表在2004年的科学杂志上。但当时他们并没有对这一特定的放电模式进行精细的计算分析,也没有联想到这是一种有规律的网格细胞。

  当他们的工作以大字报形式报告在2004年的神经科学年会时,正好被Johns Hopkins大学的计算神经学家Skaggs博士看到。他发现这一放电模式很特别,建议Moser夫妇看看此类细胞的放电位置是否形成正六边形的放电布阵。Moser夫妇回来后,系统地分析了他们所有的原始数据,进而首次提出用网格细胞来命名这个奇特的新型细胞。他们在2005年的自然杂志上系统的报道了网格细胞的多种放电特性,包括网格大小,网格间距和网格朝向,确立了网格细胞的存在和特异性。

  赛先生:你和你的夫人叶菁博士最近和Moser夫妇合作的工作,试图揭示这些细胞组成的神经环路,能说说这方面的最新进展吗?

  张生家:我和我的夫人叶菁博士,于2008年受Moser夫妇邀请负责筹建他们研究中心的第一个分子生物学实验室。我们组建了一个四人团队,包括两名本科毕业于北京大学博士研究生。我们当时的目标是筹建一个全新的分子生物学和传统电生理相结合的研究平台,试图解决各类空间定位细胞之间的关系。我们首次将光遗传学引入到经典的体内电生理学,主要通过反向病毒标记法来标记两个不同功能的区域,用来解析传统电生理学无法解析的两个空间位置图谱之间的关联。

  我们用了将近4年的时间,来解决如何将光学遗传学和传统电生理学相结合这一大难题。最开始用常规的电极来稳定记录自由移动的动物脑内所发出的放电信号具有相当的难度,当我们将光导纤维与电极合成为一体来记录电信号时,难度更是加剧,这也是我们当时所面临的最大挑战。所以我们花了很多时间在手术植入电极,光导纤维导入,信号收集记录方面。接着就是如何将光学遗传学、体内电信号记录及神经元细胞特异性遗传标记有机结合起来。我们首次利用检测激活光敏感通道-2(ChR2)产生的放电延迟时间来确定海马和内嗅皮层直接和间接的投射关系。可以说,我们的工作进一步地证明了这次获奖的John O'Keefe发现的位置细胞的主要信号来源于Moser夫妇发现的网格细胞,也拓展和丰富了计算神经的单一理论模型。我们的工作以14页的增强版研究论文在“科学(Science)“杂志上发表,并被评为2013神经科学领域年度最好(佳)的两篇研究论文之一。我们所建立的光学遗传学和体内电生理相结合的方法也为今后在分子层面上区解析神经环路提供了一个可靠的平台。

  赛先生:人老了健忘,特别是不记路,不少得了老年痴呆的人经常迷路回不了家。这种现象和大脑中的空间定位系统有关系吗?你觉得他们的发现能够帮助哪些容易迷路的人们吗?

  张生家:老年痴呆症与脑内空间记忆环路的关系非常密切。现已有大量临床数据显示,老年痴呆症中最容易受损害和最早死亡的区域是网格细胞的发源地——大脑的内嗅皮层。正如这次诺贝尔委员会在介绍这次生理学或医学奖的获奖原因时提到,弄清楚空间定位系统分子机制将会对开发治疗老年痴呆症的药物有前驱性的帮助。我们将来的工作也将会用到网络基因治疗手段,来试图修复、延缓或阻止那些即将要死去的网格细胞,这应该是一种全新的治疗方法。

  赛先生:听说你和夫人都要回到清华大学继续你们的神经科学研究,你对未来的研究有什么样的期待和展望?

  张生家:发现位置细胞和网格细胞是空间记忆研究的一个里程碑的工作。但是到目前为止,各种空间细胞是如何产生及相互合作的,尤其是它们的分子机制的研究几乎无人涉及。我们计划借助我们从Moser夫妇那里所学到的在体电生理技术,结合我们多年的在分子生物学方面的研究经验,再通过清华大学超强的完整的现代分子学平台,我们将专注于主要从分子层面上揭示空间定位系统的分子机制和遗传基础。

  赛先生:今年的诺贝尔生理或医学奖颁布后,你们实验室和学校一定很激动。谈谈今天你们是怎么庆祝这个非同寻常的日子的?

  张生家:Moser夫妇是Nobel历史上第5对得到诺贝尔奖的夫妻搭档,他们也应该是挪威的英雄和骄傲。根据我们这几年在挪威的生活经验,挪威人和我们中国人一样都非常热爱自己的国家。当这一奖项公布后,全世界的媒体都在采访和报道这一挪威科技史上的里程碑。这几天来,我们研究中心、医学院及整个大学都举行了盛大的庆祝会。由于得奖当天,Edvard Moser在德国慕尼黑出差,他于当地时间10月7号下午5点才抵达我们所在的城市机场,当时我们整个中心的工作人员包车都去机场迎接他的归来。在他乘坐的飞机下落的时刻,机场使用到水幕仪式,这是一种最高的迎接规格,这可是只有国家的元首才能够享受到最高礼遇。因为他们夫妇是挪威历史上第一次获得诺贝尔生理医学奖的挪威科学家,几天来我们这个中心收到挪威其它业界的鲜花和庆功邀请。

  赛先生:任何科学发现都有一定的历史传承。可否谈谈Moser夫妇是如何受教育和训练(研究生, 博士后, 等),又是如何逐步发展他们自己独特的研究方向和路线的?

  张生家:Moser夫妇的行事风格犹如我们中国人所强调的读万卷书行万里路。他们在世界著名的Per Andersen实验室接受过非常系统的传统电生理和神经解剖学的训练。他们又到英国爱丁堡大学Richard Morris实验室学习了空间记忆的行为学。随后他们到UCL的John O'Keefe实验室学习体内电生理记录,之后又到了美国University of Arizona,从Bruce McNaughton实验室学习多通道电生理记录。所有这些技术训练和研究积累,为他们之后的科学发现和今年荣获诺奖奠定了可贵的基础。

  赛先生:网格细胞的发现过程中,遇到过那些问题或困难?那些是最关键的突破?有哪些关键的思想或技术帮助实现了这个突破?

  张生家:在网格细胞的发现过程中,最主要的难点还是动物脑内精准的体内电极定位和稳定的体内细胞电信号记录两方面。因为在动物临床手术中,我们需要内置一根或者多根电极,而电极所要植入的位置靠近颅内一根动脉大血管,如稍有不慎,就容易导致动物颅内大出血而死亡。此外内置的电极还经常被血块粘住,从而影响信号记录和收集或导致电极无法前后推进。同时,由于动物个体间的差异,准确放置电极在内嗅皮层的特定层面,也是个巨大的挑战。此外,其它因素,例如动物的行为控制、所处的环境和电生理数据的采集和分析也同样至关重要,所以需要对整个体系的各个方面都有严格标准。于是有很多新来的科研人员,最开始都记录不到网格细胞,甚至怀疑网格细胞的存在。有人甚至调侃,是不是可以发表一篇网格细胞不存在的文章。这也从侧面反应了记录网格细胞的难度。

  赛先生:网格细胞的发现比位置细胞在概念上又有何突破?在整个神经生物学中又有何重大意义?

  张生家:位置细胞只是对某一特定环境中的特定位置产生单点放电,而有规则的多点放电的网格细胞能反映出全局的整体环境空间信息。网格细胞能将与空间相关的距离、速度及方向以“路径整合”(path integration)的方式记录下来。同时网格细胞不象位置细胞会受到所处环境的影响。网格细胞的放电模式所构成的这种简洁规则的六边形点阵图谱应该是哺乳动物大脑进化史上的一个奇迹。研究我们人类如何记录和提取与空间记忆相关的信息也是我们研究记忆形成机制的基石。尤其,网格细胞独特的放电模式的运用为我们研究记忆的形成提供了一个既好却又简单的平台。因为到目前为止,在所有大脑皮质中,还没有找到像海马—内嗅皮层这样成熟的神经回路,它们对外部的空间的计算是完全由一类彼此不相关联的特异性细胞组成。

  赛先生:作为科学大师,Moser夫妇在研究风格上有何特色?两人之间又有什么差别?研究方法上有什么独到之处?世界上研究空间定位的人很多,历史也很长。为什么别人没有做出来呢?

  张生家:从我们自己的观察,他们有着非常系统的分工,同时又密切合作。May-Britt管理实验室的具体运转,Edvard主要专注于科学问题的提炼方面,但他们又经常交换意见和互换角色。他们非常有战略眼光,在光学遗传学兴起以来,他们很快就决定将光学遗传学相关技术引入到传统电生理学。在我们负责筹建分子实验室时,把分子技术引入他们的电生理领域时给予了完全的信任和百分百的支持,同意从外面带来一个四人的团队。他们对我们感受和要求都非常地关心,记得我有次抱怨邮寄生物材料的一家快递公司时,他们第二天就通知秘书帮我申请了一个更好的快递公司帐号。同时他们还非常勤奋,即使在挪威这种高福利高享受的国度,他们依然坚持周末都至少一天加班。通常我们写出去的电子邮件,大都在5-10分钟之内得到他的回复,即使是晚上12点过后。

  据Moser教授夫妇介绍,现今世界上大部分研究大脑空间定位系统的科学家们大都将电极植入内嗅皮层太靠近或者太远离海马体的区间层,成而找不到理想的细胞。正所谓差之毫厘,失之千里。就是因为Moser夫妇的敢于挑战,将电极植入了内嗅皮层的一个很难以抵达到的区间层,他们才找到了网格细胞。正如买房子一样, Location,Location,Location,选对了一个很好的区域,你才能发掘到独特的大金矿。

  赛先生:你认为Moser夫妇最突出,最为出色的是那些方面?你从他们身上学到了什么?

  张生家:Moser夫妇相信每个学生,认为每个学生都有自己的特点和长处。他们给学生很大的自由度和相对宽松的环境,让大家都凭兴趣做事情。他们非常慷慨,对所有来访者都非常客气和照顾。

  在我们筹建清华大学新的实验室过程中,他们也承诺给我们很多支持帮助,包括赠送我们一些仪器和试剂。Moser夫妇经常告诉我们,自然科学也是社会科学,要学会协调周围所有的不同文化背景下的科学家。

  赛先生:挪威不是科学最先进的地方,为什么如此重要的工作会在这里做出来?你们实验室/研究所的学术氛围怎样?有什么特别的地方?

  张生家:挪威在其他科学领域里虽然并不很强,但是在神经科学领域却是非常突出。Moser夫妇的博士生导师——Per Andersen教授,也是LTP的发现者,我认为这也是Nobel级别的工作。我们实验室的气氛比较和谐,不存在恶性的内部竞争,大家经常毫无保留的探讨实验过程中碰到的问题,相互交流意见,共同进步。挪威高福利的环境,比较能让人静下心来做些原创性的工作,也不用为科研经费发愁。在他们实验室开张的头六年中,他们的经费也不宽裕,实验室的空间比较紧张,大部分的实验室都临时建在地下室。 后来在2002年他们从挪威政府争取到了一个卓越研究中心的10年稳定资助,这才为他们发掘原创性的重大科学问题,提供了强有力的经济保障。

  赛先生:你们实验室还有什么比较特别的做法值得借鉴?

  张生家:大体上,我们实验室同其他生物医学实验室并无多大差别,一般也会有每周定期的小组讨论会和导师单独面对面讨论。如果说有什么特色的地方,那应该是实验室的整体目标从不追求数量,而是力争质量,只做对今后有巨大影响的工作。实验室的传统是只有在Science、Nature和Cell三种顶尖杂志上发表文章了才开香槟庆祝。一般招进来的博士学生和博士后都会有相当优厚的资助。同时实验室会给每个研究学习的人自主独立的发展空间。

  赛先生:Moser夫妇有什么特别的地方?在培养学生方面是怎么做的?

  张生家:Moser夫妇崇尚具有挪威风格的学生放养政策,让每个学生按照自己的兴趣自由发展,培养每个学生独特的个性,引导学生独立自主的科研探索。但是他们也不是无原则的放任自由。他们曾经告诉我,对我指导的博士生不应有过多的承诺,让他们用于承担责任,接受挑战,面对困难。

  他们曾经到过中国多次,经常和我聊到中国的许多传统文化。他们非常喜欢中国的长城、京剧和收集不同的茶叶。正如我们先贤所言:宁静而致远。Moser夫妇强调在做研究时需静下心来,他们平时也很注重养生之道,经常提醒我们要劳逸结合。

  编注:张生家和叶菁博士分别从德国海德堡大学获得神经生物学和在德国癌症研究中心获得分子和细胞生物学博士学位。自2008年起,他们夫妇二人师从世界著名电生理学家Moser夫妇从事体内电生理方面的博士后工作,并负责筹建Kavli研究所的第一个分子生物学实验室。张生家博士于2010年被提升为课题组长,致力于空间定位系统分子机制的研究。他们首次将光学遗传学和嗜病毒特异性标记引入在体电生理纪录,成功揭示了位置细胞空间定位图谱是如何同内嗅皮层中的各类空间细胞协同作用而编码空间记忆的。此工作于2013年以增强版长篇论文形式发表在科学杂志上,并被评为年度神经科学领域两篇最佳论文之一。

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