发布时间:2016-12-15 00:00 原文链接: 同济大学等处Genes&Dev揭示DNA修复的新型调节因子

来自同济大学医学院、美国梅奥诊所(Mayo Clinic)和军事医学科学院放射与辐射医学研究所等处的研究人员,将UHRF1确定为DNA修复的一个新型调节因子,并揭示了一种模型,在这种模型中磷酸化-去泛素化级联反应动态地调节着BRCA2CRAD51通路。这一研究结果发布在12月9日的《Genes&Development》杂志上。

美国梅奥诊所临床中心以及军事医学科学院放射与辐射医学研究所的楼振昆(Zhenkun Lou)教授,和同济大学医学院的袁健(Jian Yuan)教授,是这篇论文的共同通讯作者。袁健教授一直致力于DNA损伤与肿瘤发生相关性研究。工作重点集中在DNA损伤诱导肿瘤相关重要因子去泛素化及去乙酰化修饰与肿瘤发生信号调控网络相关性研究。

2014年11月,袁健教授和楼振昆教授带领的研究小组在新研究中证实,SIRT1-TopBP1信号轴发挥转换开关作用,调控了代谢检查点反应和DNA损伤检查点反应。这一研究发现在线发表在《分子细胞》(Molecular cell)杂志上。

今年1月份,楼振昆教授与军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京蛋白质组研究中心的裴华东(Huadong Pei)研究员合作,在《Nature Communications》上发表的一项研究证实,细胞周期依赖性BRCA1CUHRF1级联反应调控了DNA双链断裂修复信号通路的选择。

在哺乳动物细胞中,同源重组(HR)是一条主要的DNA双链断裂(DSB)修复通路。HR出现缺陷可导致基因组不稳定,并导致癌症倾向。HR决定性的一步是,由RAD51蛋白指导的同源链交换,该蛋白被BRCA2招募到DSBs。然而,BRCA2CRAD51轴的调控仍不清楚。这项研究报道称,RAD51的泛素化可阻碍Rad51CBRCA2相互作用,而RAD51的去泛素化可促进RAD51-BRCA2结合以及RAD51招募,从而是恰当HR的关键。具体来说,为了响应DNA损伤,UCHL3的去泛素化酶被ATM磷酸化和激活。反过来,UCHL3可去泛素化RAD51并促进Rad51和BRCA2之间的结合。UCHL3的过表达可使得乳腺癌细胞抵抗辐射和化疗,而UCHL3的消耗则使细胞对这些治疗方法变得敏感,从而指出了UCHL3在癌症治疗中的决定性作用。总的来说,该研究将UCHL3确定为一种新型的DNA修复调节因子,并展示了一种模型,在这种模型中一种磷酸化C去泛素化级联反应可动态地调节BRCA2CRAD51通路。



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