完善管理与技术接轨国际打造最强制药实验室

——暨2018全国制药行业实验室管理与技术论坛

　　分析测试百科网讯 2018年1月26日，2018年全国制药行业实验室管理与技术论坛进行到第二天，共有五位专家为大会带来精彩的报告，围绕微生物实验室管理与检测、国际检查与常用问题解析两个主题与现场专家学者开展了学习、交流。

国家药典委员会微生物专业组委员、原青岛市药品检验所微生物室主任 杜平华

　　国家药典委员会微生物专业组委员、原青岛市药品检验所微生物室主任杜平华报告的题目为“我国微生物实验室与WHO微生物实验室规范化菅理要素”，杜平华指出微生物实验室的质量控制需要制定严格的管理度和规范化操作程序，培养基的质量控制、实验菌株质量控制、实验结果的正确判断都是影响微生物试验结果的重要因素。

　　杜平华提到WHO微生物实验室规范化菅理要素（布局和环境方面）包含几点：1.无菌室的洁净度由具备资质的人员或者承包商重新校正，环境要求应符合国家标准规定；2.对微生物环境的检查频次应该有书面程序规定；3.A级和B级区域内的空气应该通过终端HEPA(高效空气粒子)过滤器，应且流报警系统、压差和指示仪器；5.安装经验证的连续压力监测系统试验人员进入前对压力进行读数，压力表上应贴有标指示服务区域和技术规格。

　　杜平华指出微生物实验室仪器设备管理规范应建立仪器设备的清洁保养制度、需性能验证或连续监控的设备。建立仪器设备的清洁保养制度要做好三个方面：1. 对于些容易污染微生物的仪器设备如水浴锅、培养箱、冰箱和生物安全柜等应定期进行清洁和消毒；2.对试验需用的无菌器具应有明确标识,实施正确的清洗、灭菌措施,并形成相应的标准操作规程；3仪器有关档案资料,在规定时间内送交档案室统一建档。性能验证或连续监控的设备是指培养箱、冰箱、高压灭菌锅等影响实验准确性的关键设备应在其运行过程中对关键参数(如温度、压力)进行连续观测和记录有条件的情况下尽量使用自动记录装置。如果发生偏差,应评估对以前的检测结果造成的影响并采取必要的纠措施。

北京药品检验所洁净室主任 江志杰

　　北京药品检验所洁净室主任江志杰报告的题目为“2015版药典抑菌效力检查法介绍”，江志杰先分析了国内外抑菌效力检查法现状，目前国际上欧洲、美国、英国、日本等国药典均已在附录中收载了抑菌剂效力测定法，为了缩短与欧洲国家的距离，评价最终产品的抑菌效力,同时也可用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂的确定,中国药典2010版附录收载抑菌效力检查法去指导原则。中国药典2015版通则收载抑菌效力检查法。

　　江志杰指出，2010年版《中国药典》二部附录中抑菌效力检查法指导原则与USP基本一致,除了0时的定义不同,发现当抑菌作用很强时,菌加入样品即死亡,在数值上无法满足判断标准。《中国药典》2015年版1121抑菌效力检查法变化很大,逐渐与国际接轨,与EP基本一致,除了0时的定义不同。与《中国药典》-2010版相比,不仅增加测试时间点,而且判断标准发生了很大的变化。相比较而言,EP要求多采集的6h与24h两个时间点的数据,更能比较出不同抑菌剂的抑菌能力。此外,从应用的角度,眼用制剂往往在24h内需多次使用,故从风险控制角度,6h和24h的抑菌能力更能真实的反映出对使用过程中样品被污染的预防能力。更能反映供试品受污染后短时间内抑菌剂对大量入侵微生物的杀灭或抑制情况。

国家药典委员会微生物专业组委员、北京市药品检验所微生物室主任 高春

　　国家药典委员会微生物专业组委员、北京市药品检验所微生物室主任高春报告的题目为“2015版中国药典无菌检查法”，无菌检查,在保证患者用药全方有着十分重要的意义，检出的难度很大，当污染率为1%时抽样20瓶通过无菌检查的可能性为88%，0.1%时抽样20瓶通过无菌检，当污染率为0.1%时,要有95%以上的可信度，检出其无菌不合格需至少检验3000瓶，因此提高检出率的方法非常重要，取样时尽量挑选可能有问题的样品。

　　无菌检查具体内容包括：培养基、稀释液与冲洗液、样品处理、检查方法、结果判断的检查。无菌检查用培养基种类：硫乙醇酸盐流体培养基、胰酪大豆胨液体培养基，配置好的的培养基应采用验证合的灭菌程序灭菌。高春介绍到灭菌验证的具体方法:将生物指示剂放在热力灭菌最不易达到的部位,每次应不少于5片,上层和中层的中央部位各放一片,下层前中后各一片,灭菌完毕随物品取出，无菌操作将菌片加至含溴甲酚紫葡萄糖胨液体培养基中,嗜热脂肪芽孢杆菌在55-60°培养24-48h初步观察,5天后判断结果。如未长菌,判本批培养基灭菌合格（同样适用与制品的灭菌验证）。

国家食品药品监督管理总局认证中心客座讲师 李宏业

　　国家食品药品监督管理总局认证中心客座讲师李宏业报告的题目为“实验室美国FDA和欧洲EDQM检查重点关注项目及常见问题解析 ”。GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

　　李宏业介绍了FDA及欧盟现场检查的流程：现场检查书面通知、安排确认行程、递交SMF、检查日程和文件、实施检查、宣读检查发现确认、整改/正式缺陷信、授予证明信件，如果有重大缺陷，终止或取消证书，通知相关部门。

　　实验室重点检查内容包括：

　　1.人员组织机构及资质: 每个岗位的工作职责应有书面规定；室人员及管理人员应有足够的资质胜任其指定的工作任务；应接受过与其工作相关的专业技术教育有一定的工作经验,接受过相关的培训；培训应包括专业技术培训和GMP培训；培训的效果应有书面文件证明；

　　2.实验室功能间的设置：人员更衣；理化检验(样品接收室,理化室,天平室,干燥室,水分测定室,标准溶液室试剂室,毒性试剂)；稳定性及留样房间,中药标本室；标准品存放；微生物及无菌(微生物测定室,阳性对于照室,无菌室,生物效价室,不溶性微粒测定,内毒素测定,生化测定)；仪器室(普通仪器,精密仪器,包括HPLC,GC，紫外,红外，原子吸收,核磁等)；辅助功能间(洗衣房,培养间,冰箱,冰柜,灭菌问等)；动物房；

　　3．取样：应能够代表总体产品的所有特性；避免在取样时污染待验品,或对样品质量有不利的影响；根据书面的取样规程进行；

　　4.留样: 书面的留样管理规程；留样量；留样的包装；留样期限；留样环境；留样观察；留样的领用；留样销毁；

　　5.样品管理: 建立样品管理S0P；规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后处理程序；防止样品在转运、处理和储存过程中降解、损失或破坏的程序；必要时规定对环境的控制条件；明确样品的标识；

　　6.稳定性试验: 持续稳定性考察；长期稳定性试验；加速稳定性试验；影响因素试验；

　　7.标准品或对照品的管理：一级对照品，包括官方对照品( USP, EP, CP)和企业自制、工作对照品；

　　8.试剂、试液、培养基和检定菌管理；

　　9.微生物检验管理；

　　10. 仪器管理：仪器的审计追踪；仪器的校验；天平的管理；计算机化系统验证；仪器使用日志；仪器的验证；

　　11.实验室文件管理；

　　12.物料检验；

　　13.委托检验。

国际制药工程协会(ISPE)调试及确认课程特约讲师 马义岭

　　国际制药工程协会(ISPE)调试及确认课程特约讲师马义岭报告的题目为“FDA警告信之实验室数据完整性缺陷和答复策略”，马义岭说到近三年FDA对境外发布的药品GMP警告信逐年增加,2016年比2015年增加了一倍多,2017年较2016增加了近75%,为61封。马义岭提到数据完整的属性，应做到可追溯、清晰、已渎、同步产生、原始的、准确的。对于色谱数据完整性缺陷答复，包括以下几点：

　　一、对数据、记录和报告数据不准确的全面调查

　　1．对错误的数据列出详细调查方案；

　　2.确定数据不准确的性质、范围和根本原因；

　　3.识别遗漏、变更、删除、记录销毁、非同期记录，完成状况以及其他缺陷；

　　4.对数据完整性缺陷状况的全面回顾性评估；

　　5.建议有资质的第三方识别潜在的风险；

　　二、对存在的潜在影响进行风险评估,确定产品真实质量

　　三、公司的整体策略,包括一个详细的CAPA

　　1．详细的纠正措施,所生成数据的完整性,准确性；

　　2.当前行动计划,查找数据完整性问题的根本原因；

　　3.将要采取的临时措施,如何处理已放行的产品；

　　4.长期措施,描述确保数据完整性的程序、流程、方法控制、系统、管理监管和人力资源(例如培训、员工提高)的弥补和提升；

　　5．报告已经完成和正在进行的情况。

　　那么，在实验室工作中，我们应关注哪些方面来保证数据完整性呢？马义岭这样讲：

　　1.不能及时记录所进行的操作；

　　2.改签或倒签记录,改动计算机时间；

　　3.未经授权随意改动数据；

　　4.数据造假,重复使用图谱(例如鉴别红外图谱)、没有测定直接填写合格记录；

　　5.试针,直至合格；

　　6.随意丢弃不合适的图谱和记录。

会议现场

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