萎缩性胃炎患者幽门螺杆菌感染如何治疗？

　　萎缩性胃炎（AG）可能由长期幽门螺杆菌（HP）感染引起，并与胃癌风险增加有关。根据指南，HP阳性AG患者应接受根除治疗。治疗的目的如下：（1）治愈感染；（2）逆转萎缩/化生变化；（3）预防胃癌。当涉及到体腔黏膜时，AG与酸分泌减少有关。目前缺乏证据表明根除方案对AG患者有效。铋基疗法是一种有前途的根除方法。

　　胃萎缩患者的HP根除

　　➤ 根除目的

　　HP是引起慢性和进行性胃黏膜损伤的主要人类病原菌，与胃萎缩和胃癌的发病机制有关。HP阳性个体是感染传播的主要贮存者。根据主要指导方针和共识声明，除非存在竞争性考虑，否则所有HP阳性个体都应接受根除治疗。

　　这一建议意味着所有HP阳性的AG患者都应接受根除治疗。治疗AG患者HP感染的目的如下：

　　（1）感染的治疗、相关黏膜炎症的消退和胃功能正常化（胃酸分泌）；

　　（2）可能逆转胃黏膜的萎缩和化生变化，并防止病变达到不可恢复点，超过该点，组织学变化的可逆性实际上不再可能；

　　（3）最后，预防或降低胃癌风险，目前的证据表明，治疗HP感染可阻止损伤的进展，并减少HP感染相关的胃黏膜遗传不稳定性的疾病。

　　对单个个体治疗HP感染的潜在益处，包括降低癌症风险，取决于根除时已经发生的萎缩性损伤的程度以及该损伤的最终可逆性。在对风险进行分层的几种方法中，可提及经验证的组织学分期系统，如可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估（OLGA）和可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估（OLGIM）。在条件允许的情况下，可以应用内窥镜评分系统，如Kimura和Takemoto，但仍推荐组织学确认。

　　➤ 根除HP后AG的可逆性

　　根除HP后AG的可逆性仍然是一个有争议的问题。最近一项对12项研究的荟萃分析表明，根除与胃体AG显著降低有关（p=0.006），但与胃窦无关（p=0.06）；此外，有证据表明，无论是在胃体（p=0.42）还是胃窦（p=0.76），对肠化生均无显著影响。

　　另外两项荟萃分析的研究结果与之一致，显示HP感染治愈后胃萎缩有显著改善，而肠化生则没有改善。最近的一项长期随访研究表明，与基线相比，仅在HP治愈的患者中，胃窦和胃体中的AG和肠化生有所改善。这些数据显示根除HP可通过消除/改善癌前病变来预防胃癌。

　　根除方案

　　自20世纪90年代以来，国际上和不同的国家已经发布了关于HP感染患者管理的指南。这些指导原则通常包括一线治疗建议，这些建议因国家或地区而异。理想的HP抗生素治疗方案应达到约90%的根除率，通常需多药联合治疗方案。

　　➤ 根除失败的原因

　　治疗失败相关的因素包括：

　　高细菌负荷

　　高胃酸

　　HP菌株

　　吸烟

　　低依从性

　　抗生素耐药性的增加，特别是对克拉霉素的耐药性。

　　为了限制耐药性问题，需结合无明显耐药性的药物。由于标准疗法根除率的降低，促使推荐的一线疗法发生了变化。建议的治疗方案主要是东方指南中基于铋的三重疗法，西方指南中主要是伴随疗法和基于铋的疗法，以及不太常见的序贯或混合疗法。但这些建议大多针对慢性HP胃炎，而未考虑AG的特殊情况。

　　➤ 萎缩性胃炎患者HP根除率

　　当涉及到体腔黏膜时，AG与胃酸分泌减少和随后的低氯血症显著相关。AG通常与胃内非酸性pH值相关，使用PPI与一种或多种抗生素联合的常用治疗方案，其效果可能与在产酸胃炎患者中的疗效不同。

　　尽管这些治疗方案的疗效在HP感染患者中得到了很大程度的检验，但在AG患者的亚组中却缺乏证据。从一些研究中，尽管研究目的并非与此，但可以推断出AG患者的根除率约为71%-86%。

　　在之前的一项研究中，192例HP阳性AG患者接受了基于铋的三联治疗方案，总根除率为70.8%。另一项研究中，57例接受标准三联疗法的肠化生患者中，49例患者（根除率85.9%）成功根除HP感染。日本最近的研究中，根除率分别为82.2%和70.5%。表1总结了以往研究报告的根除率。

表1 既往研究报告中萎缩性胃炎患者HP根除率n（%）

　　➤ 铋基疗法

　　铋基疗法是一种有潜力的治疗方式。铋已在医学上使用了几个世纪。从胃肠学的角度来看，铋盐已被用于治疗消化性溃疡病、消化不良、寄生虫感染、显微镜下结肠炎和感染性腹泻。

　　铋在治疗HP方面有着悠久的历史。胶体次枸橼酸铋具有很强的抗HP活性（MIC 4-32μg/ml），未检测到体外耐药性。此外，铋在双联、三联、四联疗法中可增加根除率。

　　对于一般酸分泌受损的AG患者，使用PPI治疗可能毫无意义。因此，在这种情况下，基于铋的治疗可能代表一种更有前景的治疗方案，尤其是在最近的枸橼酸铋钾、甲硝唑和四环素（BMT，商品名Pylera®）联合疗法。

　　该疗法由140 mg枸橼酸铋钾（相当于Bi2O3）、125 mg甲硝唑和125 mg盐酸四环素组成，一粒三合一胶囊，每日四次，持续十天。

　　此疗法通常联合20 mg奥美拉唑（每天两次），而在低氯代AG患者中，奥美拉唑并不适用，甚至无任何作用。三合一疗法的优点是，我们能够标准化分子抗菌剂的剂量，若单独服用，是无法标准化剂量的。

　　不可否认的是，14天三联疗法（铋盐、盐酸四环素和甲硝唑）是第一次达到持续高Hp根除率的治疗。铋基四联疗法是目前欧洲、美国、加拿大和中国指南中推荐的一线疗法之一。

　　几项研究已经调查了含铋四联疗法的疗效。先前的一项系统回顾显示，三合一胶囊pylera®的根除率在84%到97%之间。克拉霉素和甲硝唑耐药菌株的根除率相似。奥美拉唑、铋、甲硝唑和四环素方案的根除率在甲硝唑耐药菌株和敏感菌株中类似。在克拉霉素耐药的病例中，使用三联疗法没有发现这种效果。

　　➤ 铋基疗法的安全性

　　先前的临床试验未发现铋基疗法有任何严重的副作用，依从性与标准三联疗法相似。

　　对35项随机临床试验进行了系统回顾，共纳入4763例患者，其中2435例患者接受了铋盐治疗，证实了铋对根除HP的安全性：铋治疗无严重不良反应。接受铋盐治疗的患者与其他治疗方案之间的不良事件总数或个别不良事件（即腹痛、腹泻、头晕、头痛、金属味、恶心或呕吐）之间无统计学显著差异。

　　意大利最近的一项研究比较了495例患者的10 d序贯疗法和铋剂四联疗法一线治疗HP，在临床实践中达到相似的高根除率（92% vs 91%）。但未根据胃炎的类型对患者进行分层。

　　尽管铋盐在AG中是一种很有前景的治疗方法，但基于铋盐的特殊药理和抑菌特性，在这种情况下不使用PPIs的铋基方案的有效性和安全性的数据是缺乏和迫切需要的。

　　AG的患者有较高的胃肿瘤风险，需根据OLGA/OLGIM分期的肿瘤前黏膜改变程度进行内镜检查。这种结果可能影响患者的生活质量。最近的一篇论文表明，在根除HP后，无论症状如何，心理健康总评和躯体健康总评的生活质量（SF-8）评分都显著改善，尤其是在根除前生活质量受损的患者中。

　　如图1所示，及时治愈HP感染有利于肿瘤前变化的逆转、胃功能的恢复以及胃癌风险的消除或降低。

图1 HP感染、萎缩性胃炎和胃癌是相互关联的疾病，它们可能会因及时根除HP而改变。长期HP感染对胃黏膜有严重的不良影响，因为慢性黏膜炎症导致胃功能的改变，如胃分泌受损。这些变化创造了一个胃内环境，导致胃微生物群的失调。最终结果可能是胃黏膜组织学改变和遗传不稳定性，在某些情况下可能导致发育不良和胃癌。及时治愈感染可缓解炎症，恢复胃功能，使胃微环境正常化，有可能逆转组织学损伤，降低或预防胃癌的风险。

　　小结

　　AG通常与胃内非酸性pH值相关，使用PPI与一种或多种抗生素联合的常用治疗方案，其效果可能与在产酸胃炎患者中的疗效不同；

　　虽然这些治疗方案的有效性已经在Hp感染的受试者中得到了检验，但在AG患者亚组中缺乏证据；

　　在AG的特异性背景下，铋基疗法可能是一种有吸引力的治疗方法，而在AG患者中，需要对铋基疗法的效果进行特异性研究。