新一期出版的《自然—免疫学》杂志刊登了中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任、第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛小组的研究论文,报道了他们首次发现巨噬细胞免疫细胞能够通过一种被称为Lrrfip1的蛋白分子,识别入侵细胞内的病原微生物DNA和RNA,随后通过非经典的天然免疫信号转导通路激活免疫细胞产生干扰素,以迅速清除病原微生物。该杂志配发专题评论表示,该项研究对于人们进一步深入认识免疫系统如何感知病原微生物入侵并启动防御机制提出了新的研究方向,也将为抗感染免疫药物的设计提供新思路。

  病毒、细菌等致病性病原微生物一旦入侵机体,免疫系统会迅速启动抗感染免疫应答反应,包括迅速产生I型干扰素,以激活免疫细胞的杀伤功能并抑制病原微生物的繁殖,从而清除和抵御病原微生物的感染。但长期以来,困惑免疫学界的一个重大科学问题是,机体免疫系统通过什么样的细胞与分子机制,去区别“自我”与“非我”以特异性地感知外源性病原微生物的入侵,然后通过什么机制有效地启动免疫应答效应以杀伤、清除病原微生物?该问题一旦有所突破,将有助于感染性疾病防治药物的设计和免疫治疗的应用,因此,有关免疫细胞如何识别入侵的病原微生物异物成分并启动免疫反应的机制研究,成为非常热门与前沿的课题。

  应《自然—免疫学》邀请,曹雪涛2009年10月曾就免疫细胞识别病原微生物DNA以诱导I型干扰素产生的分子机制研究撰写评述,并提出了该领域目前存在的6方面研究热点和难点。而此次新发表的研究工作就是对于其中一个热点的探索,即寻找和鉴定免疫细胞识别病原微生物DNA和RNA的新型分子机制。

  已有研究表明,巨噬细胞和树突状细胞等免疫抗原提呈细胞可以通过经典方式,即TLR受体识别和RIG-I受体识别等途径,识别病原微生物成分、激活I型干扰素产生,该次发现的胞内核酸识别蛋白Lrrfip1能够不依赖于经典病原体受体识别途径而直接识别,并结合病原微生物双链DNA和双链RNA,随后,Lrrfip1能够结合并活化beta-catenin信号分子,再通过结合I型干扰素产生的关键转录因子IRF3,并促进乙酰化转移酶P300在干扰素启动子区的聚集,形成了一个干扰素基因表达增强三相复合体,从而促进了干扰素的基因表达和产生。该项研究的意义在于,发现了一条不同于经典模式、由胞内核酸识别分子Lrrfip1及其下游信号分子组成的免疫识别病原微生物核酸,及触发I型干扰素产生的新型分子途径。

  有关专家认为,该途径的发现为长期困扰免疫学界的免疫系统如何感知病原微生物入侵并有效启动免疫应答效应的科学难题增添了新的机制解释,也将有助于抗感染免疫治疗与相关药物的设计与应用。

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