机体有着一系列精妙的机制来感知糖、脂类和氨基酸等营养物质的水平,并做出反应以维持物质和能量代谢的稳态;若感应机制失效,则可能导致代谢性疾病的发生。这些过程不但是生物学的一个核心问题,也与我们的生活密切相关。葡萄糖是生物体最基本的物质和能量的来源,其水平升高会引起胰岛素的分泌,进一步引起包括脂肪合成在内的合成代谢途径的上调,从而加速机体对这些营养物质的同化,而其水平的下降则会引起一系列分解代谢途径的上调,产生能量以供应机体所需。因此,对葡萄糖水平的感应是我们在应对如饥饿等应激状态下的生理功能所必需的。

  2019年6月13日, Cell Metabolism在线发表了林圣彩教授的最新成果:Transient Receptor Potential V Channels Are Essential for Glucose Sensing by Aldolase and AMPK,发现阳离子通道蛋白TRPV介导葡萄糖感知到AMPK激活的过程的作用和机制,为葡萄糖感知和AMPK激活的“路线图”添上了重要的一笔,可视为让葡萄糖感知通路全线贯通的重要一环。

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  AMP活化蛋白激酶(AMPK)是用于监测细胞能量状态和营养供应的关键传感器。它普遍地作为含有催化、亚单位和调节蛋白的异源三聚体配合物,和/或亚基组成,其中单位亚基为调节adenine核酸、AMP、ADP和ATP提供结合位点。当细胞遇到代谢应力时,AMP:ATP和ADP的增加:ATP比率发生。AMP与AMPK的结合导致变构激活。此外,AMP或ADP的结合还增强了由上游激酶肝脏激酶B1(LKB1)对亚基亚基的Thr172的磷酸化,并且通过蛋白磷酸酶抑制Thr172去磷酸化;所有三种效果通过ATP结合而相对。Thr172还可以通过替代的上游激酶Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶-2(CaMVK2/CAKKIN)磷酸化,以响应胞浆Ca2+浓度的增加。

  一旦激活,AMPK磷酸化一系列下游靶,以维持能量平衡,在关闭ATP消耗过程的同时切换产生ATP的分解代谢途径。最近显示,通过涉及支架蛋白轴抑制剂蛋白(Axin)的机制,葡萄糖剥夺以AMP/ADP独立方式激活AMPK。Axin可组成型结合LKB1,但葡萄糖剥夺促进了包含下游激酶AMPK的三元复合物的形成。这发生在溶酶体的表面上,并且需要液泡H+-ATP酶(V-ATP酶,其酸化溶酶体的内腔)和含有Lamor1-Lamtor5的五色拉古ator复合物。在营养水平高的情况下,对于MTOC1的激活,V-ATPase-RAGulator复合物也是必需的,因此在分解代谢和合成代谢之间施加可逆的切换。在葡萄糖缺失时,果糖-1,6-二磷酸(BP)占据了一定比例的醛缩酶,并用作葡萄糖可利用度的传感器,以促进Axin:LKB1与V-ATPase的对接:Lulator复合物,其进而导致形成由V-ATPase、Raulator、Axin、LKB1和AMPK组成的“超复数”,以下称为基于Axin的复合物,从而允许LKB1磷酸化并激活AMPK。

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  重要的是,在葡萄糖饥饿时抑制V-ATP酶是触发溶酶体途径的先决条件,因为ConcanamycinA(ConA)、V-ATP酶抑制剂能够在正常的葡萄糖条件下直接促进基于Axin的复合物的形成。然而,仍不清楚未占据的醛缩酶如何导致抑制V-ATP酶,这允许形成基于新的复合物。

  在这里,研究人员发现FBP-未占醛缩酶与内质网(ER)相互作用,并抑制内质网(ER)局部的瞬时受体电位通道V家族,抑制低血糖时钙的释放。ER与溶酶体接触部位钙的减少使TRPV可与溶酶体V-ATP酶结合,激活Axin:LKB 1,独立于AMP激活AMPK。TRPVs的基因耗竭阻断了葡萄糖饥饿引起的小鼠细胞、肝脏和线虫中AMPK的激活,表明TRPV的生理需求。TRPV的药理抑制能激活AMPK,提高老年肌肉中NAD水平,恢复动物的运动能力。我们的研究表明,TRPVs将醛缩酶的FBP-游离状态传递到V-ATP酶的重构上,导致AMPK在低糖状态下激活。


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