想长寿，还没副作用？端粒改造了解一下

　　端粒（Telomere）是存在于真核细胞染色体末端的一小段简单的DNA高度重复序列（TTAGGG）-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。

　　端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的“ 有丝分裂钟”。众所周知，端粒与衰老有着密不可分的关系。细胞每分裂一次，端粒就会缩短一点。一旦端粒消耗殆尽，细胞就会进入衰老状态。

　　端粒酶是一种核糖核酸蛋白DNA聚合酶，可以通过从头添加TTAGGG重复序列到染色体末端来延长端粒，从而补偿端粒损失。

　　2009年，Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider、Jack W. Szostak三人因发现端粒和端粒酶如何保护染色体而荣获当年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　那么，如果通过促进端粒酶来延长端粒的自然长度，生物的寿命会随着延长吗？

　　近日，西班牙国家癌症中心（CNIO）的研究人员在 Nature Communications 杂志发表了题为：Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans 的研究论文。

　　该研究团队用具有超长端粒的ES细胞产生了100％的细胞都拥有超长的端粒的小鼠模型。研究表明，“超长端粒小鼠” 患癌症更少，寿命更长，体型更苗条，对胰岛素和葡萄糖的耐受性更强，线粒体功能也更好。因此，无需任何基因改造，寿命就能显著增加。

　　其实，早在十年前，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员在研究人工诱导多能干细胞（iPSC）的过程中，就意外发现，在培养板中进行一定程度的分裂后，这些细胞的端粒是正常细胞的两倍。出于好奇，之后他们确认正常的多能胚胎细胞也存在同样的现象。因为，在多能性阶段，端粒染色质上存在某些表观遗传标记，可以促进端粒酶延长端粒的长度。

　　问题是，具有超长端粒的胚胎干细胞能否产生活的小鼠？

　　几年前，该研究团队证明了他们可以做到，他们创造了第一批出生时端粒比正常物种长得多的小鼠，这项研究也发表在 Nature Communications 上。不过，这批最初制备的小鼠是嵌合体。超长端粒的细胞仅占细胞总数的30％至70％。

　　但是在这项新研究中，他们实现了让小鼠100%的细胞都拥有了超长的端粒。

　　西班牙国家癌症研究中心端粒和端粒酶小组负责人、该论文的通讯作者Maria Blasco指出:“这一发现支持了这样一种观点，即在决定寿命方面，基因不是唯一需要考虑的因素。在不改变基因的情况下，也有延长寿命的余地”。

　　西班牙国家癌症研究中心端粒和端粒酶小组已在各种研究中表明，通过激活端粒延长酶（端粒酶）避免端粒缩短，延长了寿命，而且没有任何副作用。

　　然而，迄今为止，所有对端粒长度的干预都是基于通过一种或另一种技术改变基因的表达。事实上，几年前，该小组开发了一种促进端粒酶合成的基因疗法，使小鼠的寿命延长了24%，而不会患上与年龄有关的其他癌症。

　　这项研究中新的发现是，在那些出生时就拥有超长端粒的小鼠身上，并没有发生基因改变。

　　研究人员表示，具有超长端粒的小鼠具有以下优势：

　　1）这些老鼠患癌症的几率更小，寿命更长。

　　2）比正常的小鼠体型更苗条，因为它们积累的脂肪更少。

　　3）它们还显示出较低的代谢老化，较低的胆固醇和低密度脂蛋白(坏胆固醇)水平，以及对胰岛素和葡萄糖的耐受性增强。

　　4）随着年龄的增长，它们的DNA损伤会减少，而另一个衰老的致命弱点——线粒体的功能也会更好。

　　总的来说，这项研究通过延长胚胎细胞保持多能性的时间，以产生具有更长端粒，免受癌症和肥胖症影响以及寿命延长的小鼠，已足以使小鼠具有更长的端粒和更长的寿命。该小鼠模型在没有任何基因操作的情况下延迟了衰老，延长了寿命。

　　这些前所未有的结果表明，在特定物种中，端粒比正常长度长不但无害，还具有有益的影响，如延长寿命、延缓新陈代谢年龄和减少癌症等。

　　更具体地说，端粒超长的小鼠的平均寿命比正常水平高出13%。观察到的代谢变化也很重要，因为这是首次发现端粒长度与代谢之间的明确关系。胰岛素和葡萄糖代谢的遗传途径被认为是与衰老相关的最重要的途径之一。

　　端粒染色质的生化变化是表观遗传的，这有助于端粒在多能性阶段的延长，或者换句话说，它是修饰基因功能的一种化学注释，但不会改变其本质。对研究人员而言，最令人振奋的是，这一发现为延长寿命同时又不改变生物体的基因铺平了道路。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41467-019-12664-x