陷入争议！接种疫苗对阿尔茨海默病到底有没有影响？

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)，这种多发于老年期的神经退行性疾病，在老龄化趋势日盛的全球地区十分常见，全世界每3秒就会增加一名确诊患者，让它几乎“家喻户晓”。起病隐匿、不可逆转、长期功能障碍，最终彻底失能，被“困在时间里”……

阿尔茨海默病(AD)是一种病理生理学极为复杂的疾病，致病因素有年龄、基因等患者个体特征，环境污染物、致病微生物等外源性影响，以及表观遗传学、生活方式、传染病的发展和其他共生疾病等不同内、外源因素之间的相互作用。65岁或以上起病的AD占病例的大多数。

几乎无所不包的病因和可怕的疾病结果如此令人恐惧，使人们不停抽丝剥茧地层层研究它的发生机制，破解一个又一个高风险因素，“病原体假说”就是其中的一个“明星论点”。这个概念并不新鲜，也不是空穴来风：1911年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）本人就发现，梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的大脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年，就会引发淀粉样斑块的形成，损害大脑并诱发痴呆。

更进一步的“病原体假说”认为，致病微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用。相对应的，从十几年前开始，不断有文献支持针对流感、肺炎球菌、带状疱疹等常见病原体的疫苗，与阿尔茨海默病(AD)风险之间存在保护性关联。近期，Human Vaccines&Immunotherapeutics杂志特别讨论了接种针对感染病原体的疫苗对AD风险明显保护作用的潜在机制，探索了这种联系的基本和药物流行病学证据，并特别关注流行病学研究中的方法学差异如何造成了验证研究的偏倚。同时，讨论中回顾了关于抗病原体疫苗在应对阿尔茨海默病和全因痴呆的影响中的未确定的因素，并建议了未来的的解决方向。

DOI: 10.1080/21645515.2023.2216625

在对AD发病机制的研究之始，有大批研究团队从“病原体假说”角度出发进行研究，而且成果显著：2015年，澳大利亚的研究人员在一篇对25项已发表的研究进行的元分析中指出，受某些类型细菌感染的人患阿尔茨海默病的可能性高出10倍；2016年，Science：Translational Medicine杂志中的一项研究表明，大脑中能够有效对抗感染的抗病原体分子β-淀粉样蛋白，最终导致了阿尔兹海默病的发生；同年3月，33名国际研究人员在Journal of Alzheimer’s Disease上共同签署了一篇社论，呼吁其他人认真考虑阿尔茨海默病的根源来自病原体感染。到2022年8月3日，美国塔夫茨大学和英国牛津大学的研究人员明确发现，带状疱疹病毒或与AD发病相关。

首先可以明确的是，在慢性、低级别、无菌炎症过程中，免疫系统能够对AD的标志性病理聚集物质发生反应，潜移默化地推动神经系统走向AD的起病阶段，故而神经-免疫轴在所有AD患者的病理生理学中都很关键。许多证据表明，感染或炎症可能导致促炎免疫的活性增加，进一步在AD患者的病情发展、进展中“作乱不休”。

因此，有观点认为，既然已经证明带状疱疹、流感、肺炎球菌等病原体与AD发病相关，直接接种这些可预防传染病的疫苗，说不定就可以一劳永逸了嘛！

与阿尔兹海默病的斗争并没有这么简单。

的确，越来越多的传染病和免疫学的交叉研究文献支持，病原体疫苗在抵御阿尔兹海默病、降低更广泛的全因痴呆症的风险具有保护作用。早有研究证明，接种多种病原体的疫苗或可降低AD和全因痴呆症的风险。世界各地的疾病控制和预防中心针对老年人进行的流感、肺炎球菌、破伤风和白喉、带状疱疹、结核病、伤寒等疫苗的常规免疫接种数据，更是为这一结论添砖加瓦。

2022年，就有研究指出，接种重组带状疱疹疫苗（RZV）或可降低AD发病率；近日对英国威尔士约30万人的健康记录进行的一项研究再次证明，接种重组带状疱疹疫苗（RZV）可将AD的患病险降低20%。

但我们不能忽略的是，接种疫苗也会激活免疫系统，可能对大脑不利。在提高对病原体免疫力的过程中，疫苗也有可能促进隐匿性AD患者的病情进展，从而使其恶化。

不是专门为诱导对AD神经病理的免疫反应而设计的疫苗被称为AD非特异性疫苗（下文简称非特异性疫苗）。流感疫苗也好，带疱疫苗也罢，这些“非特异性疫苗”对AD的影响机制尚不明确，但以下几个非互斥的确定机制与现有文献的结论相符合：

对迟发性AD的纵向生物标志物研究表明，AD有细胞外淀粉样斑块、神经元内神经原纤维缠结的形成以及神经炎性变化等神经病理特征，这些过程的发展都需要一定的时间，因此AD的临床前阶段将早于认知功能开始下降的表现10-20 年。现在尚不清楚非特异性疫苗在AD病理发生期间的哪一节点可以最大程度的发挥作用。

另外，迄今关于AD预防和风险规避的文献里，多数都是流行病学回顾性研究，其中仅有少数为基础科学研究，因此也不清楚非特异性疫苗如何发挥预防AD的作用。但正如上文所述，有数个已验证的机制支持“非特异性疫苗对AD风险的明显保护作用”这一假设(图1)。如能一一证明这些病理生理机制，对AD的预防甚至能够跨越AD的临床前阶段，并持续到疾病的临床阶段；因此，非特异性疫苗接种对AD进展期的影响范围，可以与AD本身长达数十年的临床前阶段中病变范围一样广泛。

图1.AD非特异性疫苗对AD防御作用的可能机制

从上图中，我们可以看出：

注：有一种可能的机制没有在上图中出现，而且可能是流感疫苗所特有的：流感血凝素的融合域与脂质环境中Aβ1-42单体的C端之间可能存在抗原性交叉反应。

流行病学研究间接证实了非特异性疫苗降低AD风险的短期与长期机制。众多基于人群的研究发现，接种疫苗与AD和/或其全因风险之间具有关联的最小年龄组为60-65 岁（中位随访期3-10 年）。相对于AD的10-20年临床前阶段，这些研究的随访期仍然较短，但大多数研究的阳性结果支持了非特异性疫苗接种能够避免现有病理物质聚集的神经炎性反应等感染后过程的影响。

最近一项关于各种感染性疾病与神经退行性疾病风险的相关性研究，也支持了接种疫苗对降低AD风险的长期和短期影响的事实。而在Levine等人的研究中，流感或肺炎患者在感染发生后1、5、10和15 年，AD的风险均明显增加，但在1年的滞后期内对神经的影响最大，这说明疫苗和AD风险之间的关联可能更以短期影响为主。

应用APP/PS1小鼠模型的AD动物研究报告称，为已有AD神经病理学改变但尚未出现症状的小鼠(相当于人类的AD临床前阶段)接种卡介苗，可改善海马树突棘病理改变，增加脑神经营养因子的表达，提升血清和脑内干扰素-γ和IL-4的水平，并降低血清和脑内的肿瘤坏死因子-α和IL-1β等多种促炎细胞因子的水平。这可能与卡介苗的“训练免疫”机制有关（相关阅读：卡介苗（BCG）还有这些作用？J Transl Med：训练免疫是它的“杀手锏”）。

除了卡介苗外，在处于AD临床前阶段的APP/PS1小鼠中连续完成流感疫苗接种，可以对抗Treg细胞在外周的过度活动，并缓解APP/PS1小鼠的认知衰退，但流感疫苗遏制AD进展的机制却与卡介苗截然不同——流感疫苗与增加脑内向淀粉样蛋白β斑块附近招募小胶质细胞、增加小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白β斑块以及减少脑淀粉样蛋白β斑块聚集等有关。也就是说，卡介苗主要通过改善大脑环境、降低促炎细胞因子帮助脑神经恢复，而流感疫苗则通过清除导致AD的淀粉样蛋白β斑块遏制AD进展。

虽然这些只是动物研究，但它们为解读接种疫苗对AD风险和进展的影响做了一个好的开头——这些研究强调了不同疫苗在应对AD中的共同之处，例如改变外周Treg活性的、改善外周神经系统免疫，促进天然和获得性免疫细胞参与恢复，更着重点明了不同非特异性疫苗在影响AD病理的机制中可能存在的差异。但将AD的发生完全归因于病原体感染，并将所有的希望都押注在疫苗上，似乎还为时尚早。

当下，无数文献压倒性地支持非特异性疫苗对AD风险的保护作用，但最近在Journal of Infectious Diseases上发表的一项研究却唱起了反调。这项研究指出，在为结果而欣喜的同时，还必须考虑到相关主题研究中使用的研究方法的差异性导致的研究结果偏差。事实上，在调查接种疫苗对痴呆症风险的影响的药物流行病学研究中，已经采用了使用行政数据、电子健康记录数据等常规数据库中的健康数据等广泛的方法和数据。文中也分析了对造成研究结果偏差的主要因素。

与随机对照试验不同，观察性纵向研究中用于评估因果关系的推理强度，更容易受到无法随机分配治疗的限制。理论上，随机治疗分配可以确保“个人是否接种流感疫苗”等暴露状态不会受到可测量或未测量的等基线特征的混淆。通过适当的研究设计和协变量选择，观察性研究可以最大限度地减少因测量的基线特征而造成的混淆。然而，使用PSM的队列设计通常会受到其他偏差的影响。

例如，最近的一项研究发现，在接种流感疫苗或肺炎球菌疫苗后，患痴呆症的风险反而增加。这项研究采用嵌套式病例对照设计，使用两个独立的数据集，根据结果、年龄、性别、种族、数据库、队列进入年份和随访持续时间进行匹配，暴露组和非暴露组的选定样本之间的基线特征存在显著差异。这些差异只能通过纳入随后的回归模型而部分缓解，但使用该模型也可能导致模型错误指定；因此，测量协变量的混淆仍然是值得担忧的问题。此外，在该研究中，未暴露组的基线特征的数据错失率显著更高，这表明有些研究可能有潜在的信息偏差。

疫苗接种和AD事件之间的诱导(“滞后”)时间，符合疫苗接种必须在诊断AD事件之前的最短时间，才能被算“相关暴露”。这是大量文献中出现的一个具有显著变异性的关注点。一般因果关系要求“原因先于假定的后果”，因此疫苗接种必须至少在AD诊断之前，以可用的最小时间单位(在大多数纵向回顾数据库中通常是一天)完成因果相关确定。研究假设中理想地定义称，有意义的诱导时间比因果关系所需的最小时间间隔更长。

但正如前文所述，文献与多个至少不存伪的机械论假说是一致的(或至少不能证伪)，并且疫苗对AD的影响机制可能因疫苗中包含的病原体和疫苗制作技术(如减毒活疫苗、灭活疫苗、佐剂疫苗等)而各有不同。此外，这些假想机制中与AD相关的蛋白质聚集体、神经炎症等病理靶点贯穿了大部分的AD临床前阶段，并一直持续到出现临床症状。

因此，在缺乏明确的生物学基础来假设特定的诱导期的情况下，一种保守的方法是使用可用的最小时间单位。假设非特异性疫苗对AD风险的影响的真实诱导时间大于1天，在接种疫苗的人群中，设定1天的诱导时间，导致测量发病率是反映暴露影响时期和未暴露影响时期的平均比率，从而“稀释”估计结果有效性。

在总体研究设计之外，还要考虑到适应症混淆或健康受试者偏倚的可能性。在针对疫苗和AD风险相关性进行的药物流行病学研究中，考虑它们的协变量集合尤其重要。

健康-疫苗接种者偏倚是指，生活方式健康的个人与患痴呆症风险较低，也更有可能进行医疗咨询，并在专业人士推荐下接种疫苗；而在适应症混淆中，影响AD风险的因素(例如高血压、糖尿病)也与接种疫苗的可能性有关。例如，由于与AD风险增加相关的高血压、糖尿病等慢性病，同时与流感或肺炎球菌感染等疫苗可预防疾病的高发病率和死亡率相关，医生可能会长期强调性建议这类慢性的患者进行常规免疫接种。

鉴于上述这些客观存在的潜在偏倚，使用常规收集的健康数据来调查接种疫苗和痴呆症风险之间的关联的研究中，应该着重考虑纳入标准中的生活方式（如锻炼习惯）和社会经济状况(如医疗资源)、接受卫生保健检查的习惯(如例行体检)以及与痴呆症风险和/或接种疫苗可能性相关的共病相关的变量。这一建议在比较接种疫苗和未接种疫苗的患者的研究中尤为突出。

在一项正在审查的研究中，研究小组将接种佐剂或高剂量流感疫苗的人群患AD的风险与接受非佐剂或标准剂量(NASD)流感疫苗的人群患AD的风险进行了比较。研究假设，与NASD流感疫苗相比，佐剂和高剂量疫苗加强了对流感感染的保护机制，因此佐剂和高剂量疫苗将与AD的风险降低相关，最终研究结果与假设一致。值得注意的是，这项研究中的所有参与者都接种了疫苗，也就是说，它是一项在接种者和接种者之间进行的比较研究，而不是接种组与未接种组之间的研究。而这类研究能够大大降低造成混淆的可能性，结果更为精准。因此，这类研究将在证明以下问题中产生重要意义：

尽管大多数证据支持几种常规疫苗对AD风险的保护作用，但药物流行病学文献中关于这一主题的相互矛盾的发现需要进一步研究。考虑到研究数据和设计，出于谨慎态度，研究应明确定论偏差的主要来源和研究预期方向，并尽可能对这些偏差进行预估。

在药物流行病学研究中，与研究设计同样重要的是数据源本身，而电子健康记录(EHR)数据和管理数据这两种主要的常规健康数据中的信息种类和质量，互有显著差异。鉴于基于电子健康记录(EHR)的数据和管理数据各有不同优势，以EHR数据为准关联管理数据组成的数据集，在克服单独使用每种数据类型时遇到的缺点方面尤其具有吸引力。但无论采用何种设计或数据集，都应该遵守药物流行病学研究的标准报告指南(如RECORD-PE)，这是必须坚持的铁则。

病原微生物在AD发病机制中作用的研究，以及不同病原体疫苗对AD的保护作用，不应该是研究的终点，而是彻底揭开AD发病之谜、最终成功将其控制在起病前的“起点”。疫苗领域的许多问题及其对AD的明显影响仍然值得追寻，而无论是临床流行病学研究和基础科学研究，在这些问题上都有很大的发展空间。比如：

太多的问题等待着在某一天水落石出。

从培养皿到小鼠模型，再到大型药物流行病学研究，无论何种方法，无论目的为何，各级调查中的证据有力支持了非特异性疫苗接种对AD风险的有益影响，同时强调了炎症作为AD的核心病理过程，具有治疗靶点的作用。此外，众多文献中的主角疫苗大多包括在常规免疫计划中，而且与许多新出现的AD疗法不同，接种疫苗不需要搭配输液套件或其他昂贵的设备，仅需利用已经完成建设的疫苗接种基础设施，无需额外投入。

展望未来，随着更多证据的逐步积累，这一领域或许能大放异彩，而我们也应该尽力摒弃对疫苗的犹豫和怀疑，也要冷静对待疫苗的不良作用。无论是好是坏，都应该对公布的研究结果保持客观、开放的态度。像最近的一项研究就发现，流感或肺炎球菌疫苗接种可能与AD风险之间存在有害关联。我们不能说，接种流感疫苗或肺炎链球菌疫苗等非AD特异性疫苗一定可以降低AD风险；我们也不能断言，这两种疫苗一定会导致AD风险增加。未来的其他研究，同样可能会得出不同的结论。

Journal of Infectious Diseases杂志中的一篇社论，传达了这样一种可堪赞誉的精神：“科学可以‘剪不断、理还乱’，但最终一定会揭开事物的真相。”不能忽视的问题在于，如果使用仿真序贯试验等更新、更稳健的研究设计，就能大幅提高研究信度。

无论如何，多年来的数据表明，常规疫苗的安全性及其预防具有较高发病率和死亡率的传染病的益处已经无需质疑，老年人完成特定疫苗接种的益处尤甚。更好地了解非特异性疫苗对神经退行性变的风险和细微差别的影响的机制、应用和限制，也将为全球在对抗AD的工作中打造出出重要的武器。