心境正常期双相障碍患者也会有认知损害？

　　认知功能损害是近年来神经精神领域临床和研究中越来越重视的话题。美国国立精神卫生研究所（NIMH）的研究领域标准（RDoC）计划认为，认知功能是超越目前诊断标准界限、使研究者得以更好地理解包括双相障碍在内的精神神经系统疾病发生机制和发现其治疗手段的重要主题。

　　不同阶段双相障碍患者的认知受损程度一直是一个很值得研究的领域。目前，心境正常（euthymic）在双相障碍背景下的定义为：既往符合双相障碍躁狂、轻躁狂、抑郁或混合发作的诊断标准，当前蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分≦10分，且杨氏躁狂评定量表（YMRS）评分≦12分的状态。可以发现，即使是基于心境障碍标准被判定处于“心境正常期”的患者，也是未经过认知状况评定的。

　　在过去的报道中，已发现有30%-60%的双相障碍患者会在一次心境发作中出现认知障碍。然而，双相障碍心境正常期患者的认知障碍患病率却存在结果范围极差较大和不一致的问题。上述现象可能与认知障碍的判定标准无法统一、缺乏较为完善的判定标准，以及针对严格意义上心境正常期的患者的研究过少等因素相关。

　　研究介绍

　　心境正常期的双相障碍患者会不会也存在认知损害的问题？发生率如何？哪些因素与之相关？从这些问题出发，法国凡尔赛中心医院Paul Roux教授等收集了法国多个双相障碍治疗中心的研究数据，于Psychological Medicine期刊（2018年IF=5.641）发表了他们在FondaMental基金会资助下开展的双相障碍高级研究中心（FondaMental Advanced Centers of Expertise for Bipolar Disorders, FACE-BD）的结果。

　　本项针对476例双相障碍心境正常期患者的分析结果显示，双相心境正常期的认知障碍患病率大约在12.4%左右，且患病率与抗精神病药物的使用有关，而神经心理康复疗法（neuropsychological rehabilitation）可能是治疗此类患者认知障碍的良好手段。

　　研究设计方面，针对之前心境正常期双相障碍认知功能相关研究所存在的缺陷，本研究设计了一套时长120分钟、包含5个认知维度的测试，共11项，评分被标化为z值和T值来进行比较：

　　经过严格结构化的测试并得到标准化评分后，研究者将这些分数纳入5个不同的评价神经心理认知功能受损的分类标准中，进行进一步分析和比较：

　　除了对纳入样本进行认知功能评估，研究者还收集了受试者的年龄、性别、教育水平、发病年龄，既往躁狂、轻躁狂、抑郁或混合发作的心境发作次数，服用碳酸锂、抗惊厥药、抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药的情况，焦虑水平，大体印象和总体功能评估（使用CGI-S、GAF和FAST等量表）等社会人口学资料和临床信息，并将其纳入认知障碍的效度分析和回归分析。

　　分析结果显示，上述五个分类标准所判定的认知障碍患病率在476位被测试者中具有相当的一致性。虽然CSCI、GDS和MHC三种标准一致性更好（Cohen’s Kappa在0.5–0.6之间），但CSCI和MHC因为同时效度（concurrent validity）较差被排除于后续的分析中，因此只有GDS（全面缺陷评分）标准具有最好的效度和一致性，被选为适合双相障碍心境正常期患者的认知损害评判标准。

　　多元logistic回归分析进一步显示，只有抗精神病药物的使用和认知损害存在显著联系 （OR 2.47, p = 0.005）。

　　讨论与启示

　　本研究结果回答了一些问题。例如，过去双相障碍心境正常期的认知障碍患病率结果之所以不一，其原因也许是研究者使用了不同的测试（只挑选了部分认知维度）和效度较差的标准（例如IPR和MSC等）进行评估；前述标准之所以效度较低，可能是因为它们来自精神分裂症和其它精神疾病的认知障碍标准，因而或许没有覆盖双相障碍普遍具有的认知障碍维度。本研究使用了全面的测试和标准，使得整体的评估得以实现，是研究团队的创新之处。

　　双相障碍心境正常期存在其它疾病认知障碍标准难以达到理想效度的认知损害，这一事实可以引出一些更深层次的思考：心境正常期的定义中是否存在一些因素，使得它们影响或导致了这类患者的认知障碍？研究者提出，此研究并未涉及双相障碍患者病前认知受损的问题，很大一部分原因可能是此类人群难以进入研究者的视野。而且，心境正常的定义中，阈下的情感症状是允许存在的；这些阈下症状是否导致或影响了认知障碍的发生，是不是同时也解释了心境正常期认知障碍患病率低于心境发作期的问题（因为阈下症状轻于发作症状）？

　　也许未来可以开展时间较长的队列研究，以评估双相障碍不同发病阶段的认知障碍变化，并进行相关性的分析。当然，这也对双相障碍的长程随访及认知障碍的便易与准确评估等带来了挑战。从本文的研究结果来讲，GDS标准是可加以进一步研究和应用的方向；研究者也建议将更多的临床资源投入此标准的评估，以及进一步的神经心理康复治疗中。

　　此外，除了对患病率和影响因素的探究之外，本文还从社会功能的角度体现了干预认知损害在双相障碍监测以及管理中的重要性。社会功能评估结果显示，对于经由GDS标准判定的存在认知障碍的患者而言，其简明功能评估量表（FAST）和功能大体评估量表（GAF）得分均显著低于未判定为认知障碍的双相心境正常期患者。因此，本研究所得出的认知障碍患病率虽低于既往某些研究，但严格和全面的标准所判定的认知障碍是有治疗需求的——患者有临床显著的社会功能损害。

　　因此，笔者认为，本研究进一步确定了心境正常期认知障碍患病率的范围，使得讨论这些占此类疾病十分之一以上的患者人群的最佳治疗方案变成了一个更有意义的问题。截至2019年，我国的双相障碍防治指南和国际上关于双相障碍管理的多个指南，包括世界生物精神病学会联合会（WFSBP）、国际神经精神药理学会（CINP）、美国精神医学学会（APA），英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）联合国际双相情感障碍联盟（ISBD）、澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会（RANZCP）等机构的建议、共识或指南，均不同等级地推荐第二代抗精神病药物（SGA）用于双相障碍急性期和长期的药物治疗。尽管本研究提示抗精神病药物的使用和认知损害存在显著联系，然而，目前尚无因考虑认知障碍而更换抗精神病药物的高质量证据。

　　Katherine Burdick等指出，除了在选择治疗和测量认知障碍方面存在挑战以外，双相障碍各个病程和亚型的异质性，随时间波动的心境，多种常见的共病情况，多药治疗的普遍性，也为探讨双相障碍患者的认知损害带来了一定困难。另外，Paul Roux等开展的研究也没有排除药物之间的相互作用，以及探讨不同种类（例如典型和非典型）、不同剂量、不同剂型抗精神病药与认知损害的联系。所以，任何因认知损害而准备停用抗精神病药物的决定都需要再三谨慎，因为防止双相障碍的心境发作与减少心境正常期的认知损害是存在主次矛盾关系的。

　　近年来，新型非典型抗精神病药物的研发和上市为这类存在矛盾需求的患者带来一些选择，选用对认知缺陷影响较小、或对存在认知缺陷的精神疾病患者有改善作用的非典型抗精神病药物也许可以解决上述问题。

　　2017年，Lakshmi Yatham等发表了一项开放标签的随机临床研究，为心境正常期的双相 I 型障碍患者使用鲁拉西酮（lurasidone）改善认知功能提供了初步证据。目前其他可供选择的方案包括换用有效的心境稳定剂，加用改善认知的辅助用药，以及认知矫正治疗（CRT）等非药物治疗，如胆碱酯酶可逆性抑制剂加兰他敏（galantamine）已在双相障碍的治疗中显示出对认知受损的改善作用。也有部分证据显示抗抑郁药伏硫西汀（vortioxetine）对认知功能有一定改善作用，且该药与鲁拉西酮在认知改善上的优势可能都与5-HT7受体的拮抗作用有关。此外，红细胞生成素、米非司酮、N-乙酰半胱氨酸等药物可能对记忆相关的认知功能改善有所帮助。

　　结语

　　综上所述，双相障碍患者的认知受损问题已逐渐得到认识和重视。期待能有更多相关高质量研究，以最终改善双相障碍患者的认知功能，促进其全面康复。