新型药物组合或能有效抵御葡萄膜黑色素瘤

　　葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）是一种影响眼睛的恶性黑色素瘤，这是一种非常罕见的疾病，每年在美国大约会有2500人被诊断患有这类黑色素瘤，而且大约有一半的葡萄膜黑色素瘤患者会发生癌症转移，癌细胞会侵袭到机体其它部位，主要是肝脏中；转移性葡萄膜黑色素瘤患者的预后较差，而且平均生存期也仅有17-20个月；近日，一项刊登在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自美国墨菲特癌症中心等机构的科学家们通过进行临床研究鉴别出了一种能有效抵御转移性葡萄膜黑色素瘤的新型药物组合。

　　MAPK蛋白信号通路在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中通常处于失调节状态，MEK蛋白主要参与了MAPK信号通路，而靶向MEK的药物或能明显改善黑色素瘤患者的预后；然而最近研究人员对葡萄膜黑色素瘤患者进行的一项III期临床试验结果表明，相比单独化疗治疗而言，利用MEK抑制剂联合化疗或许并不能改善患者的生存率。

　　很多葡萄膜黑色素瘤患者会对MEK抑制剂快速产生耐药性，这项研究中，研究人员通过研究想确定这种耐药性产生的分子机制，同时鉴别出特殊的药物来联合MEK抑制剂靶向作用葡萄膜黑色素瘤细胞使其破坏。研究者利用葡萄膜黑色素瘤细胞系进行实验，结果发现，MEK抑制剂能够阻断黑色素瘤细胞的生长，然而这种抑制作用的时间较短，而且最终癌细胞系还会产生一定的耐药性并继续生长，文章中，研究人员利用蛋白质组分析确定了在MEK抑制剂耐受期间到底哪些信号通路会被激活。

　　研究者Keiran Smalley博士指出，我们鉴别出了多种假设的逃逸通路，但MEK被抑制后期会处于上调状态，这些通路包括PI3K/AKT通路、ROR1/2和IGF-1R信号通路等，同时研究者还发现了能通过YAP蛋白促进MEK抑制剂耐药性的信号通路。目前并没有药物能够靶向作用AKT和YAP信号通路，研究人员对289种化合物进行筛选来寻找能限制从MEK逃逸的化合物，结果发现，对四种葡萄膜黑色素瘤细胞系影响最大的药物类型是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，HDACs能够调节多种参与癌症发生的基因的表达水平，而且目前多种HDACs抑制剂获批用于治疗不同类型癌症；研究者发现，在所调查的这些HDACs抑制剂中，帕比司他（panobinostat）能够通过YAP和AKT来有效阻断耐药性的发生，同时还会增强葡萄膜黑色素瘤细胞系中MEK抑制剂的效应。此外，相比单一疗法而言，帕比司他与MEK抑制剂联合疗法或能有效抑制葡萄膜黑色素瘤细胞的生长。

　　最后研究者Smalley表示，我们希望临床前的研究发现能够帮助我们在葡萄膜黑色素瘤患者中启动相应的临床试验，临床批准的总HDCA抑制剂或能同时有效抑制黑色素瘤细胞中的AKT和YAP信号通路，这就表明，其或许能作为一种良好的候选靶点来帮助研究人员后期开展更深入的临床试验。

　　原始出处：

　　Fernanda Faião-Flores, Michael F. Emmons, Michael A Durante, et al. HDAC inhibition enhances the in vivo efficacy of MEK inhibitor therapy in uveal melanoma, Clinical Cancer Research (2019). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3382