新研究促进儿童癌症的预防与治疗

　　本期为大家带来的是儿童癌症的发病机制以及疗法相关领域的最新进展，希望读者朋友们能够喜欢。

　　1. Science：揭示儿童神经母细胞瘤恶化和消退的分子机制

　　DOI: 10.1126/science.aat6768

　　周围神经系统肿瘤（peripheral nervous system tumors）是一种最常见的儿童肿瘤类型，虽然其中一些肿瘤会在没有治疗的情况下自行消失，比如神经母细胞瘤，但其它肿瘤即使经过强化治疗也会继续生长。近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自德国科隆大学等机构的科学家们通过研究揭开了不同肿瘤亚型和其预后背后的特殊遗传因子，相关研究结果或能帮助临床医生准确预测患者疾病的临床进展过程，并对患者采取合适的疗法进行治疗。

　　研究者Johannes Schulte博士表示，本文研究结果或能提供一种新方法来对不同的神经母细胞瘤表型进行分类，同时还能帮助我们成功解析神经母细胞瘤细胞的遗传代码；文章中，研究人员鉴别出了RAS和p53癌症信号转导通路的突变，这两种通路发生改变与患者不良预后直接相关；此外，研究者还发现，有些携带突变的患者还会发生肿瘤的自行消退，只有将这些癌症信号转导通路的遗传数据与负责维持端粒长度机制的信息相结合，研究人员才能够深入理解产生不同神经母细胞瘤亚型的机制，同时也有望帮助开发改善患者治疗的精准化疗法。

　　端粒在人类细胞中扮演着分子时钟的角色，在大多数细胞中，端粒都会随着细胞分裂的次数而缩短，一旦达到临界长度，细胞就会收到停止分裂的信号，从而导致细胞生长停止或细胞死亡发生；然而，干细胞或大部分癌细胞都拥有端粒维护机制，其能确保端粒长度保持在临界长度以上，从而有效地让细胞长生不老。

　　研究人员发现，如果这些端粒维持机制存在的话，神经母细胞瘤就会展现出恶性生长的趋势，而且上述癌症信号通路发生额外突变的患者，往往预后表现较差；考虑到当前疗法并不能有效治疗大部分癌症患者，因此研究人员希望能够开发出一种新型的个体化疗法来对患者进行治疗。有意思的是，在那些不存在端粒维护机制的患者机体中，癌症信号通路的突变往往对患者的预后并没有影响，很多患者甚至不经过治疗都会出现肿瘤的自发消退，而另一些人的治疗效果则非常好，而且减少治疗方案的副作用或许就会变得可行。

　　最后研究者Schulte表示，本文研究结果表明，端粒维护机制的激活或许在恶性肿瘤的发生上扮演着关键角色，本文研究结果或为后期科学家们开发新型个体化疗法提供新的思路，未来研究者所开发的新型疗法有望阻断癌症的信号通路以及端粒维护机制。

　　2. Science：儿童骨癌在被确诊前就可能已潜伏多年

　　doi:10.1126/science.aam8419.

　　尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma）是一种罕见的癌症，主要发生在年轻青少年的骨骼或软组织中，并且是儿童和年轻人中第二种经常被确诊的骨癌。它的治疗方法包括化疗、放疗和尽可能移除受影响的骨骼部位的外科手术。然而，在过去的40年里，这些严厉的治疗方案几乎没有改变，而且大约三分之一的患者治疗失败了。

　　癌症是一种遗传性疾病，而且在尤文氏肉瘤中，两个特定的基因---EWSR1和ETS--融合在一起。为了解导致这种情况的遗传事件，在一项新的研究中，来自加拿大、美国、英国、日本和德国的研究人员对124种肿瘤样品的基因组进行了测序和分析。他们在尤文氏肉瘤和其他儿童癌症中发现了大规模的基因重排，而且这些重排可能需要数年的时间才能在骨骼或软组织中形成。这些研究结果将有助于解开儿童癌症形成的原因，并为在未来找到诊断和治疗这些癌症的方法奠定基础。他们还发现在近一半的病例（42%）中，当DNA完全自我重排形成这种复杂的DNA环时，这种主要的基因融合就发生了。相关研究结果发表在2018年8月31日的Science期刊上，论文标题为“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。

　　癌症越早被确诊，它就越容易治疗，但是在此之前，人们一直认为尤文氏肉瘤的生长速度是非常快的。令人吃惊的是，在这项新的研究中，这些研究人员发现这些导致尤文氏肉瘤的复杂DNA重排在肿瘤被确诊出的几年前就已发生。这就为找到更早地筛选和治疗这些癌症提供了可能。

　　这些研究人员还发现，具有这些复杂基因重排的尤文氏肉瘤要比那些具有简单基因融合的尤文氏肉瘤更具侵袭性，并且任何肿瘤复发都需要不同的治疗方法。了解这一点可能帮助临床医生为每位患者提供最佳的治疗方案。

　　3. Plos One：干细胞疗法可以治疗儿童脑癌

　　DOI: 10.1371/journal.pone.0198596

　　最近一系列突破性的进展可能会为治疗常见儿童脑癌提供更有效的方法。来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心和UNC Eshelman药学院的科学家们对此报告了早期研究的结果，这些研究表明，从皮肤细胞诱导而来的干细胞可以追踪并释放药物破坏手术后隐藏的成神经管细胞瘤细胞。

　　此前，来自UNC的Shawn Hingtgen博士等人的临床前研究表明，他们可以将皮肤细胞转化为干细胞，而这种干细胞可以释放药物杀伤恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤。在他们发表于《Plos One》杂志上的新研究中，这一方法又被证明对于杀伤成神经管细胞瘤并延长寿命具有显著效果。该研究是开展临床试验的必要步骤，并将确定该方法是否适用于儿童相关癌症的治疗。Hingtgen说，这种方法在帮助更多儿童成神经管细胞瘤患者的同时有望降低治疗的副作用。

　　“成神经管细胞瘤患儿接受化疗和放疗后会对正在发育中的大脑产生很大毒性，”UNC Eshelman药学院副教授，UNC医学院神经外科助理教授Hingtgen说道：“如果我们能够使用这种策略来消除或减少患者接受的化学疗法或放射治疗的剂量，那么可能会为提高生活质量带来好处。”

　　在这项研究中，研究人员将皮肤细胞重新编程为干细胞，然后对它们进行基因改造。当改造后的细胞暴露于另一种被称为“前药”的药物时，会对其他细胞产生毒性。实验结果表明，将携带药物的干细胞植入术后大脑中，能够使肿瘤的大小减少15倍，并使小鼠的中位生存期延长了133％。

　　4. Science：重大突破！首次发现儿童肾癌和成年人肾癌的不同发育起源

　　doi:10.1126/science.aat1699.

　　肾癌是英国第七大常见的癌症，2015年有12500例新病例，其中主要是成年肾细胞癌患者。肾癌的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。

　　最为常见的儿童肾癌是维尔姆斯肿瘤（Wilms' tumour），英国每年诊断出约80名患有维尔姆斯肿瘤的儿童患者。维尔姆斯肿瘤主要影响5岁以下的儿童，虽然对这种儿童肾癌的治疗通常是成功的，但化疗可能对儿童产生严重的长期影响。

　　在一项旨在理解这两种最常见肾癌类型的大型研究中，来自英国威康基金会桑格研究所、剑桥大学纽卡斯尔大学和伦敦皇家自由医院等机构的研究人员研究了来自健康组织和癌组织的7.2万多个肾细胞。他们将维尔姆斯肿瘤细胞和肾细胞癌细胞与来自不同发育阶段和年龄（胎儿、儿童、青少年和成年人）的正常肾细胞进行比较。相关研究结果发表在2018年8月10日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors”。

　　通过使用一种称为单细胞RNA测序的强大技术，这些研究人员首次能够找出这些维尔姆斯肿瘤细胞和肾细胞癌细胞的精确身份。他们鉴定出了每个细胞中确切的基因活性，并发现儿童患者的维尔姆斯肿瘤细胞具有与一种特定的处于正常发育中的肾细胞相同的特征，这表明这些肾细胞未能在子宫内正常地发育。这一发现可能导致人们开发出一种治疗儿童肾癌的全新模式：操纵癌细胞的发育状态，而不是试图通过化疗杀死它们。

　　这些研究人员还发现成年患者的肾细胞癌细胞起源自一种罕见的健康的被称作PT1的成年肾细胞。他们发现尽管存在着遗传差异，但是他们研究过的所有肾细胞癌细胞都具有相同的PT1肾细胞特征。这些结果可能为开发出通过特异性地靶向PT1肾细胞来治疗肾细胞癌的新方法奠定基础。

　　剑桥大学医学系首席研究员Menna Clatworthy博士说，“这项研究的重要性并不局限于癌症。这些来自胎儿、儿童、青少年和成年人肾脏样本的数据允许我们产生首个人肾细胞图谱。这将为全球人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划做出重要贡献。人类细胞图谱计划旨在绘制出人体内每个细胞的图谱，并将这些信息提供给世界各地的研究人员。”

　　5. Genes & Development：诊断儿童肾癌的新方法

　　DOI: 10.1101/gad.313783.118

　　最近来自西南医学中心的研究者们发现了治疗两种儿童肾癌的新方法。

　　“肾母细胞瘤（Wilms瘤）”是儿童常见的肾癌类型。一般情况下，该疾病的治疗手段包括手术、放疗、化疗。组合型疗法对大多数患者具有明显的效果，但也伴随着明显的副作用。因此研究者们希望寻找副作用较小的治疗手段。

　　此前研究发现了该类肿瘤中一类常见的基因突变会导致miRNA合成过程发生突变。这类miRNA能够降低特定蛋白的表达水平。不过作者并不清楚该miRNA在肿瘤发生过程中的作用。

　　在之后的研究中，研究者们发现miRNA与IGF2的关系，这一联系影响了肿瘤的发生与恶化。之后，作者发现miRNA的突变会导致PLAG1表达量的上升，而该蛋白调控了IGF2的产生，进而促进了肿瘤的生成。

　　在另外一项研究中，作者发现DIS3L2基因的突变会导致肿瘤的发生。此前研究表明DIS3L2能够调节miRNA的水平，但作者通过构建该基因缺陷型小鼠，发现该基因的缺陷并不会影响miRNA的表达，但会提高IGF2的表达。这一发现揭示了肿瘤发生的新机制。

　　这一发现表明miRNA对于肿瘤发生的重要性，也为肾母细胞瘤的治疗提供了新的靶点。

　　6. Cancer Res：药物司美替尼或能靶向作用特殊标志物杀灭儿童脑瘤细胞

　　DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0027

　　近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自马尼托巴大学的研究人员通过研究发现，通过靶向作用特殊标志物或能有效杀灭脑瘤细胞；脑瘤在所有儿童癌症中占到了大约20%的比例，而且其也是加拿大20岁以下儿童癌症相关死亡人数最多的癌症，尽管目前患者的临床治疗预后得到了极大改善，但由于化疗和放疗所带来的毒性副作用，很多患者的认知和机体活动都受到了明显的影响。

　　研究者Tamra Werbowetski-Ogilvie博士表示，目前我们迫切需要开发出更好、更具靶向性且毒性较低的疗法来增强患者的存活率以及长期的生活质量。这项研究中，研究人员在脑瘤干细胞表面鉴别出了一种名为CD271的标志物，其或能帮助研究人员开发一种诊断音猬成神经管细胞瘤（Sonic Hedgehog medulloblastoma tumours）的新型诊断工具。

　　音猬成神经管细胞瘤是成神经管细胞瘤的一种形式，而成神经管细胞瘤则是一种最常见的恶性原发性儿童脑瘤。此外，研究人员还发现，含有CD271标志物的细胞似乎能被一种名为司美替尼（selumetinib）的药物靶向作用并杀灭。这种药物或许是一种有潜力的要去，因为其能跨越血脑屏障，也就意味着，药物司美替尼能直接进入肿瘤，目前研究人员正在进行相关临床试验来检测该药物治疗其它儿童脑瘤的作用效果。

　　如今，研究人员希望能够将药物司美替尼与其它抗癌药物相结合，在培养皿和临床前动物模型中进行检测，来观察组合性疗法是否能够增加脑瘤患儿的生存率和长期的生活质量，后期研究人员还将深入研究，希望能够找到更多标志物来开发治疗成神经管细胞瘤等多种儿童脑瘤的新型靶向性疗法。

　　7. Nature子刊： 发现儿童恶性肝癌的潜在治疗靶点

　　DOI: 10.1038/s42003-018-0077-8

　　肝母细胞瘤（Hepatoblastoma，HBL）是一种在孩子3岁前发病的恶性儿科肝癌。肝癌中常见的一种现象是肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins ，TSPs）减少。

　　但是在一项最近发表于nature子刊《Communications Biology》的研究中，研究人员却发现侵袭、耐药的HBLs中的TSPs水平升高。通常来讲，经典表型的HBL病人的TSP水平会降低，但是患侵袭性HBL的病人的TSPs水平会升高，这些TSPs经历过转录后修饰，导致其抑制癌症的活性消失。

　　在该研究中，研究人员发现侵袭性HBL病人体内特殊的侵袭肝癌结构域（aggressive liver cancer domains，ALCDs)会被PARP1介导的染色体重塑过程激活，导致修饰过的TSPs表达升高以及额外的癌信号通路激活：WNT信号通路和beta-连环蛋白。而抑制PARP1可以抑制ALCDs活化并使相应基因的表达恢复正常，从而降低细胞的增殖。

　　该研究表明PARP1激活是侵袭性HBL发展的一种机制，也进一步表明FDA已经批准的PARP1抑制剂也许可以用于治疗患侵袭性HBL的病人。