发布时间:2022-05-13 15:14 原文链接: 新一代microRNA疗法获批临床,Regulus股价大涨54%

  Regulus Therapeutics宣布,美国FDA批准该公司在研新药RGLS8429临床(IND)申请,用于治疗常染色体显性多囊肾病(ADPKD)。

  受此消息影响,该公司股价大涨54%。

  ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起,是最常见的人类单基因疾病之一,也是终末期肾病的主要原因。该疾病的特征是主要在肾脏中发展出多个充满液体的囊肿,而在肝脏和其他器官中的程度较小。过度的肾囊肿细胞增殖最终导致大约50%的ADPKD患者在60岁时出现终末期肾病。仅在美国就有大约14万人确诊,估计全球患病率为400-700万。

  Jynarque(托伐普坦,加压素V2拮抗剂)于2018年获FDA批准,是目前临床上唯一一款治疗ADPKD的药物。不过该药物由于可能导致致命肝损伤,因此FDA强制其说明书中增加黑框警告。此外,该药物的使用受到REMS计划的限制,且使用过程中需要监测肝脏标志物水平。即使如此,Jynarque 2021年在美国的销售收入仍达到8.37亿美元。

  Regulus成立于2007年9月,由Alnylam和Isis(现在的Ionis)联合成立。Regulus专注于发现和开发针对microRNA的创新药物。microRNA是天然存在的小型非编码RNA,长度为20-25个核苷酸。microRNA通过与信使 RNA(mRNA)的 3' 非翻译区 (UTR) 的序列特异性结合来调节靶基因的表达,从而阻断目标mRNA的翻译或致使其直接降解。大约有2600个预测的成熟人类 microRNA,其中600个被认为是经过充分验证的,并提供了大量新的靶向机会。

  PKD1或PKD2基因突变可使miR-17表达增加,导致PC1和PC2蛋白水平降低。RGLS8429是一种新型的下一代寡核苷酸,旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏。从而使尿外泌体样囊泡中的PC1和PC2蛋白水平增加,逆转囊肿形成。

  临床前模型显示,RGLS8429联合托伐普坦,使肾功能、肾脏大小和其他疾病严重程度测量指标均有明显改善。

  与Regulus一代化合物RGLS4326相比,RGLS8429不抑制AMPA谷氨酸受体 (AMPA-R),未发现CNS毒性。RGLS8429的体外药理学活性、PK/PD值与RGLS4326相似。

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  Regulus将在健康志愿者中进行I期单次递增剂量(SAD)研究,以评估 RGLS8429的安全性、耐受性和药代动力学。在SAD研究之后,将在成年 ADPKD 患者中启动Ib期多次递增剂量(MAD)研究,以评估RGLS8429 的安全性、耐受性和药代动力学,并评估RGLS8429在三个不同剂量水平在多囊蛋白、囊性肾体积 (htTKV) 和整体肾功能方面的疗效。

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