系统性硬化症相关雷诺现象的治疗进展

　　雷诺现象 (raynaud phenomenon, RP) 是由血管神经功能紊乱所引起的细小动脉痉挛性疾病，通常影响血管末梢部位。按病因可分为原发性及继发性，前者称为雷诺氏病，病因未明，单纯由血管痉挛引起，病情较轻，指端坏死发生率低；后者继发于其他疾病，主要为结缔组织病，严重者可伴发指端溃疡，指端皮下脂肪组织消失，指腹消失，指甲生长缓慢、变薄，甚至指端坏死等。系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc) 是一种病因不明的全身性结缔组织病，不仅伴有弥漫性皮肤增厚、纤维化，还伴有迅速发展的多系统损害。在 SSc 病人中，90%～98% 具有雷诺现象，15%～25%具有活动性指端溃疡，40%～50%既往发生过指端溃疡其溃疡疼痛明显，部分病人 RP相关疼痛视觉模拟评分达 5 分以上，且 SSc 相关 RP 严重程度及发展情况变化较大。

　　SSc 相关 RP 的临床表现可分为外周 RP 及内脏RP 两种。外周 RP 指肢端相关皮肤受累，内脏 RP指内脏血管的可逆性缺血过程，其中受累较多的为心脏、肾脏。

　　原发及继发 RP 发病机制均不十分明确，可能与血管内皮因素、血管神经调节、炎症状态等多因素相关（见图 1）。

　　系统性硬化症相关雷诺现象治疗

　　SSc 相关 RP 的基础治疗仍为保暖，避免寒冷刺激、情绪激动、吸烟、机械损伤等；本文重点阐述 SSc 相关难治性 RP 的局部治疗及系统治疗的新型药物和方法。

　　一、局部治疗

　　1.硝酸甘油类外用制剂 MQX-503

　　硝酸甘油制剂扩血管作用较强，口服吸收迅速，可用于 RP 治疗，但因引起头痛、低血压、心动过缓、面部潮红等不良反应而限制其应用。 MQX-503是一种新型硝酸甘油制剂，是由 50% 卵磷脂微乳与 50% 硝酸甘油组成的外用制剂，旨在快速吸收，使皮肤血管舒张，改善局部组织缺血、缺氧状态，加快血流恢复速度，缩短血流恢复时间。

　　美国的一项多中心、随机、双盲研究，对 35 例 RP 病人行MQX-503 治疗，通过激光多普勒测量皮肤血流值和评估冷刺激后指端血流值达到基线值所需时间，与接受安慰剂的病人比较，接受 MQX-503 治疗的病人血流明显改善，冷刺激后血流到达基线值的时间也较短；这种凝胶制剂与皮肤贴剂相比，头痛、眩晕、皮肤过敏等不良反应事件降低，但此制剂目前还在临床试验阶段。

　　2.肉毒毒素局部治疗

　　目前应用于 RP 治疗的肉毒毒素包括 A 型与 B型。肉毒毒素对血管舒缩功能的的干预可能通过以下途径：通过与 N -乙基顺丁烯二酰亚胺  -敏感融合蛋白（可溶性 NSF 蛋白）受体结合，抑制乙酰胆碱、去甲肾上腺素、 P 物质、降钙素相关基因肽和谷氨酸等缩血管物质的释放，进而抑制血管收缩；另一方面，肉毒素通过阻止平滑肌细胞膜上的 α 肾上腺素能受体的增加，使局部儿茶酚胺产生减少，从而扩张血管、诱导血管平滑肌舒张，在镇痛方面，肉毒毒素主要通过抑制外周感觉神经末梢的炎性递质的释放，间接抑制中枢神经痛觉敏化。

　　肉毒毒素指端内注射治疗 SSc 相关 RP 指端溃疡效果确切，病人指端疼痛评分显著下降，指端溃疡愈合，且手指经皮血氧饱和明显上升，甲襞微循环显示扩张毛细血管、甲下出血、血栓形成等明显好转；另外，吸烟者和女性病人在注射后其指端颜色及外观也有所改善；迄今，肉毒毒素局部治疗报道安全有效，副作用少，相关并发症主要是注射相关性的疼痛及一过性的肌无力。但目前在 SSc 相关 RP 中的应用缺乏大样本、随机、对照研究。

　　3.外周交感神经切除

　　外周交感神经切除术在运动性RP、机械性RP中的治疗已有多年历史，但在SSc 相关 RP 的应用报道较少。 Momeni 等报道 26 例次 SSc 合并 RP病人行外周交感神经切除术，通过该手术可改善92.3%的病人的疼痛评分及降低雷诺现象发作频率，90% 以上手术病人的指端溃疡愈合；其不良反应主要为感染、伤口愈合困难等，但发生率低；既往此项治疗多在 RP 晚期或病人难以承受时才实施，现认为，早期实施依然可以获得良好的效果。

　　4.手部脂肪移植

　　手部脂肪移植能增加 RP 病人组织营养，改善组织受损、纤维化及神经痛，促进血管、神经再生，显著改善雷诺现象及指端溃疡的症状。 Bank 等学者对 21 例次经历口服药物、肉毒毒素注射、交感神经切除等治疗失败的难治性 RP 病人进行自体手部脂肪移植，术前和术后采用激光散斑成像来评估血流灌注情况，初步结果显示：脂肪移植病人手指血流灌注改善显著，溃疡愈合。自体手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治疗 RP 的手段，尤其是对于难治性 RP，但其过程要求极为精细，最严重的并发症为脂肪栓塞。此技术可能对顽固的 SSc 相关 RP 病人具有一定的应用前景。

　　二、系统治疗

　　1.钙通道阻滞剂

　　原发性 RP 治疗推荐使用长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (CCB)， 2016 年一项纳入 7 项随机临床试验，包括 296 例病人的病例系统分析，评估了口服 CCB 治疗原发 RP 的疗效，发现 CCB 应用可使原发性 RP 病人发作频率轻度降低，每周发作频率减少约 1.72 次。但针对 SSc 相关 RP 的治疗，CCB 可能受益较小，特别是合并肺动脉高压的病人，因潜在血管扩张试验阴性的可能， CCB 治疗反而增加风险，故 SSc 相关 RP 往往需要联合其他扩血管治疗方案。

　　2.磷酸二酯酶 -5 (PDE -5) 拮抗剂

　　对 CCB 或其他常规扩血管药物疗效不佳的 RP病人，应考虑换用或加用 PDE-5 拮抗剂，如西地那非、他达那非、伐地那非等。通常从小剂量开始，逐渐加量应用， 2 ～ 6 周可初步判断疗效。部分病人可合并 CCB 应用，前提是无 CCB 禁忌或副作用。由于 SSc 病人部分较易肺动脉高压，本身属于PDE-5 拮抗剂适应症，故可较早考虑该治疗，应用过程中需监测血压变化。为防止血压过低的反应，不推荐 PDE-5 拮抗剂联合硝酸甘油类外用药物。

　　3.内皮素受体拮抗剂

　　内皮素 -1 (ET-1) 受体拮抗剂 ( 波生坦、安利生坦等 ) 的疗效在 SSc 相关 RP 治疗中已得到证实，尤其适用于 SSc 合并肺动脉高压、指端溃疡、肢端循环差的病人。最近有文献报告， ET-1 受体拮抗剂在 SSc 相关 RP 病人中，较 PDE-5 拮抗剂能更好地改善指端溃疡；严重的 RP 病人，可联合PDE-5 拮抗剂；治疗 3 月后甲襞微循环显示，早期RP 病人指端血流速度增快，粗大管袢减少，微血栓及渗出消失，指端毛细血管重建；而晚期 RP 病人，毛细血管形态及指端血供并无明显改变；但 PDE-5拮抗剂单用并不能改变毛细血管形态。

　　4.前列环素类似物

　　伊洛前列腺素属于前列环素类似物，能抑制血小板活化、聚集，激活腺苷酸环化酶，降低外周血管阻力，扩张小血管，它在 RP 治疗中效果确切。有研究对 50 例 SSc 相关 RP 病人进行随访，连续使用 10 年伊洛前列腺素治疗， 90% 以上病人 RP好转并且指端溃疡愈合，未见不良反应；另一方面，伊洛前列腺素可明显改善 CRP 病人胸痛、心悸等症状，降低心肌酶谱，心脏 MRI 观察到心肌灌注增加。伊洛前列腺素是一长期有效治疗并预防 RP 及指端溃疡的药物，但其目前只有静脉或吸入制剂，给药途径不便，且半衰期较短，对难治性 RP 的临床应用仍受到限制。

　　新型前列环素类似物：曲罗尼尔是一种新型依前列醇的三环联苯胺类似物，在室温下化学结构稳定，故皮下注射、静脉注射或吸入等多种治疗方法均可。它可改善血流动力学，改善内皮细胞功能，降低肺动脉压力、改善周围循环。使用曲罗尼尔电离子透入疗法明显改善指端血流及温度，改善指端外观，降低疼痛评分，减少溃疡发作，促进溃疡愈合。

　　5.新型治疗药物

　　Rho 激酶抑制剂：Rho 激酶属于丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶家族，其在肌动蛋白细胞骨架的组成中扮演重要角色。 Rho 激酶介导 α-2c -去甲肾上腺素受体从高尔基复合体到平滑肌细胞表面的再定位，从而形成 Rho/RacGTPases，后者可介导血管收缩。Rho 激酶不仅促进氧化应激、炎症、血栓、纤维化等的形成，而且介导平滑肌细胞收缩、增殖、迁移，扩张小血管，降低内皮细胞张力。 Fava 等研究结果显示服用法舒地尔 2 小时左右 RP 病人指温恢复时间及指端血流无显著性改善。但据 Rho 激酶抑制剂的作用机制及 SSc 相关 RP 的发病机制， Rho激酶抑制剂主要改善小血管舒缩功能、血管再生及内皮细胞功能，而这一过程本身非常缓慢，短期应用效果欠佳可能是由于该研究设计观察时间较短所致。

　　可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：Riociguat 是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，现已被美国 FDA 批准用于治疗肺动脉高压。 Riociguat 增加cGMP 介导的血管扩张，抑制 TGF-β，改善纤维化，因此也可用于改善 RP 及指端溃疡；一组单剂量、随机、双盲、对照研究显示， Riociguat 改善 SSc相关 RP 病人的指端血流，较对照组增加 60%，且病人均对 Riociguat 耐受性良好。故推荐用于基础药物治疗失败的难治性 RP 且合并肺动脉高压的SSc 病人。

　　生物制剂 -IL-6 受体拮抗剂：近年来， IL-6 受体拮抗剂雅美罗（托珠单抗）在 SSc 中的治疗炙手可热，但在 SSc 相关 RP 中研究很少。 Lancet 发文表明妥珠单抗明显改善 SSc 病人的心肺功能，改善生存期及预后，对 SSc 相关的 RP 也有一定的改善作用，减少 RP 发作频率及严重程度，改善微血管功能，但指出，对于 RP 所致的指端溃疡可能存在感染风险，需慎用。

　　总结与展望

　　SSc 继发 RP 发生机制涉及血管舒缩功能、多种炎症相关因子及组织趋化因子等，进而影响血管内皮功能，发病机制的深入研究为开发新型治疗、精准治疗干预手段提供靶点。治疗包括局部及系统药物治疗，还有外科手术治疗，涉及机制复杂多样。

　　未来，更多局部及系统治疗对难治性 SSc 相关 RP联合应用，可进一步提高病人生存质量、改善疾病预后。新型的 RP 评估手段、靶向药物治疗及免疫治疗将是 RP 研究的新方向。