HBVDNA阳性肝癌患者如何有效降低术后复发率？

　　肝细胞癌（HCC）患者在接受根治性手术（肝切除或消融术）后，仍有一定的几率复发。据报道，即使是BCLC 0-1期HCC患者，其术后5年复发率也达50%-85%。台湾的一项研究发现，与未经干预的对照组相比，长期核苷（酸）类似物（NAs）治疗可使经根治性治疗后的HBV DNA阳性HCC患者6年生存率提高15%以上（71.7% vs. 89.4%），8年复发率降低9%（54.6% vs. 45.6%）。但此前的研究并不能证明干扰素（IFN）联合NAs是否可进一步改善这些患者的预后状况。

　　来自吉林大学中日联谊医院的王江滨教授团队完成了一项前瞻性、随机、对照、多中心临床试验，证明PEG IFNα联合NA治疗可有效提高经肝切除/消融术后HBV DNA阳性肝癌患者的抗病毒疗效和长期生存率，其研究成果于近日发表在了Journal of Viral Hepatitis 杂志。

　　以下是该研究的主要内容。

　　研究方法

　　该研究的受试者数据来自吉林省五家医院，共纳入2007年1月-2009年1月期间进行肝切除/消融术后HBV DNA阳性原发性HCC患者595例，最终完成随访的患者为447例。受试者被分为了四组：（1）早期联合治疗组（在治疗的第1年即采用ETV联合PEG IFNα治疗）；（2）晚期联合治疗组（在ETV治疗1年后加用PEG IFNα治疗48周）；（3）NA单药治疗组；（4）未接受抗病毒治疗的对照组。三组NA给药持续8年或终身用药。

　　早期联合治疗组、晚期联合治疗组、NA单药治疗组和对照组的平均随访时间分别为6.4±1.8年、7.0±1.3年、6.9±1.2年和5.2±1.9年。主要终点包括受试者的HCC复发率和死亡率。

　　受试者的基线特征

　　受试者的基线特征如表1所示，各组间受试者的基线的人口统计学和临床特征无显著差异。

表1 四组受试者的基线特征比较

　　研究主要结果

　　1. 早期联合治疗组的HBeAg血清学转换率显著高于NA单药治疗组

　　研究发现，在HBeAg血清学转换率方面，早期联合治疗组显著高于NA单药治疗组（30.9% vs. 14.2%，P<0.05），但晚期联合治疗组与NA单药治疗组间无显著差异（16.2% vs. 14.2%）。

　　2. 早期联合治疗组8年OS率显著高于NA单药治疗组

　　早期联合治疗组、晚期联合治疗组和NA单药治疗组的2年总体生存（OS）率无明显差异（99.1% vs. 99.1% vs. 97.8%）。但早期联合治疗组8年OS率显著高于晚期联合治疗组（79.2% vs. 68.4%，P＜0.05）或NA单药治疗组（79.2% vs. 59.1%，P<0.05）。8年OS率在NA单药治疗组和晚期联合治疗组间没有显著差异。而对照组的2年OS率（89.9%）和8年OS率（89.9%）均显著低于其他三组（P＜0.05）。

　　3. 早期联合治疗组的2年和8年RFS率显著高于NA单药治疗组

　　早期联合治疗组、晚期联合治疗组和NA单药治疗组的2年累积RFS率分别为99.1%、90.3%和86.0%，8年累积RFS率分别为68.4%、38.9%和32.3%。早期联合治疗组2年和8年累积RFS率均显著高于晚期联合治疗组和NA单药治疗组（P<0.05），而这两个数据在晚期联合治疗组和NA单药治疗组间无显著差异。同样的，对照组的2年OS率（69.1%）和8年OS率（19.8%）均显著低于其他三组（P＜0.05）。

　　4. 早期联合治疗组HBsAg下降＞1500 IU/mL的患者比例显著高于NA单药治疗组

　　经治疗后，早期治疗组的平均HBsAg水平显著低于NA单药治疗组（3.4±0.3 log10 IU/mL vs. 3.5±0.3 log10 IU/Ml，P＜0.05）。

　　研究还发现，HBsAg下降＞1500 IU/mL的受试者其累积RFS率显著高于HBsAg下降≤1500 IU/mL的受试者。而早期联合治疗组HBsAg下降＞1500 IU/mL的患者比例显著高于晚期联合治疗组和NA单药治疗组（56.5% vs. 44.3% vs. 41.7%，P<0.05）。

　　讨论

　　上述研究结果表明，对于HBV DNA阳性HCC患者，在根治性治疗后实施抗病毒治疗时，Peg-IFN和NA早期联合使用比在NA单药治疗1年后加入Peg-IFN更能改善患者预后，提高患者生存率。

　　鉴于HBV DNA阳性的HCC常继发于肝硬化，临床医生更倾向于选择安全性更高的抗病毒药物。然而，接受根治性治疗的患者往往有足够的肝脏储备能力且并未进入失代偿期，是可以接受联合干扰素的抗病毒治疗的。

　　HCC的复发通常在手术后1年内。IFN具有抗病毒、抗增殖、抗血管生成和免疫调节的功能或潜能，这可能解释了为什么早期在NA中加入Peg-IFN的治疗方案对受试者更有效。