发布时间:2019-12-11 17:44 原文链接: 研究告诉你二甲双胍为何能减肥

   二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一,主要用于2型糖尿病治疗。除了降血糖的作用,研究逐渐证实二甲双胍在衰老、认知障碍、癌症和心血管疾病的治疗中扮演重要角色。二甲双胍“跨界神药”的地位日渐巩固,但其广泛作用的背后机制尚不为人知。

  近日,加拿大麦克马斯特大学代谢中心的Gregory R. Steinberg课题组发现二甲双胍引起的食欲降低和体重减轻与生长分化因子15(GDF15)的转录和分泌增加有关。研究者解释了二甲双胍用作减肥药物的可能机制,并掀起揭示二甲双胍作用于其他相关疾病的临床实验热潮。这些结果12月9日发表在《Nature Metabolism》上。

  二甲双胍降血糖的机制目前已得到解析,主要通过磷酸化APK激酶和抑制乙酰辅酶A来提高胰岛素敏感性,改变胃肠道微生物组并刺激胰高血糖样肽释放。研究表明,二甲双胍使2型糖尿病病人和正常人体重减轻,通过抑制食欲,减少热量摄入,而几乎不增加能量消耗,其背后机制尚不清楚。

  二甲双胍在生理pH条件下以阳离子态存在,不能透过细胞膜。临床口服剂量(250-300 mg/ kg)下,二甲双胍在肝脏中富集浓度可达40-1000 M,而血浆浓度仅为10-15 M。因此,作者推测二甲双胍可能通过增加肝细胞内分泌因子的生成,促进与中枢神经系统的交互,从而产生减轻体重的作用。

  首先,研究者对二甲双胍给药组小鼠原代肝细胞进行转录组学分析,发现55种分泌蛋白的基因表达较对照组改变。为了确定临床相关性,将以上蛋白与二甲双胍治疗的2型糖尿病病人血清中的蛋白进行比对,发现生长分化因子15(growth differentiating factor, GDF15)的上调最为显著。

  GDF15是转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员,在肝脏中高表达。最近的研究表明,重组GDF15与脑干中的GDNF受体相互作用,抑制食欲并促进体重减轻。在服用二甲双胍2型糖尿病患者中观察到血清中GDF15含量与体重减轻成正相关。


  二甲双胍增加GDF15表达,并与2型糖尿病患者用药后体重下降有关

  接着,研究者在小鼠原代肝细胞中进行体外给药实验。二甲双胍使GDF15的表达增加55%,结构相似的苯甲双胍和丁双胍也增加了肝细胞中GDF15的分泌。同时,作者证明二甲双胍引起GDF15释放与AMPK的激活无关,即与降血糖作用机制分别为两条通路。

  此前有文献报道,GDF15的上游为应激调控的CHOP和ATF4。研究者使用siRNA对ATF4进行敲减后,二甲双胍处理引起肝细胞GDF15释放相对减少,说明二甲双胍通过调控ATF4和CHOP增加肝细胞GDF15的分泌。


  二甲双胍调控应激通路增加肝细胞GDF15的分泌

  进而,研究者发现在GDF15 基因敲除的小鼠中给予高脂饲料以及临床治疗剂量的二甲双胍,与相同处理的野生型小鼠相比,GDF-KO小鼠无法产生GDF15的上调,也不产生食欲降低和体重减轻的情况,证明GDF15蛋白对于二甲双胍减轻体重的必要性。

  二甲双胍通过GFD15 减少高脂喂养小鼠的食物摄入

  Gregory R. Steinberg等阐明二甲双胍通过上调肝细胞分泌的GDF15,从而抑制食欲并减轻体重,这是由ATF4应激通路介导的,而非二甲双胍降糖通路的继发作用。研究结果提示二甲双胍在肥胖人群中的潜在临床应用价值,为解析“神药”广泛的临床适用性提供重要借鉴!

相关文章

高脂肪饮食破坏线粒体致体重增加

美国加州大学圣迭戈分校医学院科学家开展的一项研究显示,当小鼠进食高脂肪饮食时,其脂肪细胞内的线粒体会被分解成更小的线粒体,导致燃烧脂肪的能力降低,且这一过程由单一基因控制。科学家将小鼠体内这一基因删除......

Cell子刊|扎心,胖子运动只能变成一个健壮的胖子

了解活动对能量平衡的影响至关重要。由于非活动性能量支出的补偿反应,活动水平的增加可能会导致能量支出的回报递减。这一建议对新陈代谢的进化和人类健康都有深远的影响。这意味着活动的长期增加不会直接转化为总能......

哈佛大学孙祺团队发现,低碳水饮食有助减肥,但有个前提

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院孙祺教授团队在JAMA子刊JAMANetworkOpen上发表了题为:Low-CarbohydrateDietMacronutrientQualityandWeightCha......

“减肥神药”搅动千亿市场未来谁将统治全球减肥市场?

近日,《Science》杂志公布2023年度十大科学突破榜单。“减肥神药”GLP-1(胰高血糖素样肽-1)成为年度科学突破之首。从上世纪40年代开始,不少药企都推广过各种类型的减肥药,但这些药物的有效......

维生素D比二甲双胍还神、补充它可以预防多种疾病?

在过去的100年里,维生素D研究取得了许多重大突破和发现。其中1988年发现维生素D受体和维生素D酶系统存在于身体的大多数细胞中,可以诱导数百个基因的转录,导致人们认为大剂量维生素D可能有益于预防多种......

预防糖尿病,它比二甲双胍管用

《自然》11月16日发表的一项研究报告显示,一项全国性的生活方式改变计划可为糖尿病前期个体带来明显的健康改善。该研究基于英国国家医疗服务体系(NHS)糖尿病预防计划的评估,并提供了因果证据,表明行为改......

142亿美元|减肥神药销售额增长481%诺和诺德三季度业绩远超预期

近日,诺和诺德(NovoNordisk)与公布其2023年第三季度的财报,称马斯克用过的GLP-1减肥药Wegovy销售额大涨481%,其前三季度业绩大涨,远超出市场预期。诺和诺德前三季度实现销售收入......

吃药就能瘦?无痛减肥到底是什么?

博瑞医药的董事长袁建栋因发布关于公司在研药物BGM0504注射液的相关言论而被江苏证监局采取出具警示函的行政监管措施。具体来说,袁建栋在2023年10月12日下午召开的“大咖解读GLP-1全产业链系列......

CellMetabolism:饿肚子不用怕,SAMe保护你

禁食可以促进机体健康、延缓衰老、防止肥胖,对人体有益;同时禁食可以触发如肝脏、大脑和脂肪组织等主要器官系统的适应性代谢反应,这是由激素、生长因子和细胞因子的复杂网络控制的。在大多数哺乳动物肝脏中,12......

减肥“神药”司美格鲁肽大翻车?JAMA最新研究显示…

近期,丹麦生物制药企业诺和诺德的司美格鲁肽因减肥药效,刮起了一阵网红大风,使GLP-1在成为非胰岛素类降糖药开发热门靶点后,又成为减重药物领域热门靶点。司美格鲁肽是一款新型长效胰高糖素样肽-1(GLP......