研究人员尝试治疗免疫疾病新方法让免疫细胞节食

　　大约12年前，Gary Glick和妻子注意到他们的儿子Jeremy出现了异样。这位美国安阿伯市密歇根大学免疫学家和化学生物学家回忆，儿子的成长似乎滞后于双胞胎姐姐。“他们一起成长，但他的发育似乎停止了。”当时，Jeremy大约9到10岁，他看起来苍白无力，有些病恹恹的，并开始唠叨胃部和其他地方疼痛。

一旦触发其行动，免疫细胞会彻底检修新陈代谢，发生一些可被用来进行治疗的改变　图片来源：Spectrum Science Communications

　　身为医生的Rachel Lipson Glick为儿子难解的病症所困扰。其他医生也是如此。大概花费了3年时间，他们才排除了各种癌症、内分泌故障和其他潜在的病因，发现Jeremy存在克罗恩病——由免疫细胞问题引发的一种消化道炎症。诊断结果从此让Jeremy的生活变得艰难。现在，这位22岁的青年正在一所高校读大学四年级，为了控制症状，他需要注射抗体药物阿达木单抗。他的余生也需要使用这种药物或其他免疫抑制疗法。

　　或许机缘巧合，Jeremy可选择的药物之一来自他父亲的研究成果。Gary Glick和越来越多研究人员深信，免疫细胞驱动的一个条件有可能是新陈代谢。

　　过去20年来，他一直在寻找靶向免疫细胞代谢适应的药物。Glick创建的一家公司Lycera的临床试验正在评估首批治疗牛皮癣和溃疡性结肠炎（与克罗恩病相关的一种肠道疾病）的药物。

　　药物公司还在研发其他候选产品。研究人员在探索使用改变新陈代谢的现有药物，如治疗糖尿病的二甲双胍和2-脱氧葡萄糖（2DG）。“这是一个令人兴奋的时期。”马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院免疫学家Jonathan Powell说，“或许，所有免疫性疾病都是代谢疗法的靶标。”

　　癌症研究人员也在尝试扰乱细胞代谢，甚至在测试免疫学家正在研究的一些相同药物。很多科学家坚信，这一策略对免疫性疾病比肿瘤更有效，因为治疗那些疾病的药物仅需要抑制数量相对较少的过度兴奋细胞，而非消除它们。而抑制免疫细胞的现有药物如阿达木单抗，会损害人们对于病原体的防御，但Glick和其他科学家认为，这些不利条件并不会影响他们的策略。他说，聚焦过度活跃的免疫细胞提供了“在绕过免疫功能的同时，直接靶向这些细胞的一种方式”。

　　免疫代谢的变化

　　20世纪20年代，德国医生与化学家Otto Warburg首先意识到免疫细胞存在一种为自己提供能量的特殊方法。为了驱动这种活性，细胞需要生成三磷酸腺苷（ATP）分子。它们能够直接通过糖酵解产生，这是一种分解葡萄糖的生物化学通路。或者，它们可以通过一个叫作氧化磷酸化的更加复杂的过程产生ATP，这需要由糖酵解产生能量载体分子，但也会支持其他分解脂肪酸和氨基酸如谷氨酰胺的生化反应。

　　正常的身体细胞通常依赖于氧化磷酸化满足大部分能量需求，但Warburg发现，癌细胞增加了糖酵解。他还注意到，一些健康细胞依赖于糖酵解，如免疫细胞。

　　Warburg的研究方向是正确的，研究人员现在知道，当免疫细胞不对抗病原体时，它们会降低新陈代谢，并产生ATP（主要通过氧化磷酸化）。而威胁来临，如在肺部繁殖的流感病毒，则会激活这些细胞，刺激它们与入侵者作战。德国弗莱堡马普学会免疫生物学和表观遗传学研究所免疫学家Erika Pearce说，在这一点上，“它们经历了巨大的新陈代谢变化”。她指出，受刺激的细胞不仅仅需要更多的能量，一个被激活的T细胞每天可分裂若干次，很快就会产生数百万后代。为了维持这种活动，这些细胞还需要大量原材料，如DNA、蛋白质和脂质的前体细胞。

　　被激活的免疫细胞如何满足其对能量和分子物质的巨大需求取决于它是什么类型的细胞。被激活的辅助T细胞作为免疫指挥官，似乎遵循Warburg的范式。它们会消耗葡萄糖并加快糖酵解过程，尽管它们也会让氧化磷酸化的速率降低，并消耗更多的谷氨酰胺。细胞毒性T细胞可杀死肿瘤细胞和由病毒控制的细胞，它们的策略也与此类似。相比之下，免疫抑制调节T细胞则会继续从氧化磷酸化中获得大部分能量，即使开始活跃之后，它们还会更喜欢脂肪酸，而不是氨基酸和葡萄糖。

　　选择性能量来源

　　被激活的免疫细胞会改变它们所消耗的物质，以及它们用于分解能量以生成携带能量的ATP的代谢通道。一些类型的细胞会加载葡萄糖，增加糖酵解，而且它们会消耗更多的谷氨酰胺。脂肪酸仍然是其他细胞的主要成分，而这仍然依赖于氧化磷酸化。

　　代谢适应让免疫细胞可以发挥保护作用，但有时它们会让细胞出现故障。加州斯坦福大学免疫学家Cornelia Weyand说，例如，在类风湿性关节炎中，被激活的T细胞会进入关节。“它们喜欢那里，会留在那里，引起慢性组织炎症。”

　　这种行为反映了新陈代谢的变化。和其他被激活的T细胞一样，与类风湿性关节炎有关的T细胞依赖于糖酵解。但它们调整了通道生成更少的ATP和更多的分子前体以支持其快速分裂。它们会加速繁殖，并专门生成各种会促进炎症的细胞。这些细胞也成为更好的“体操运动员”，擅长在狭窄的空间中滑动到关节处。Weyand和同事发现，异常T细胞的细胞膜上长出了褶皱，使它们能够更深地渗透到组织中。Weyand说，在关节内，移动的T细胞会帮助刺激其他细胞，形成类似于非愈合性伤口的病变，这将导致疼痛和进一步的关节破坏。她说：“细胞的新陈代谢控制着它的行为，而这种行为对病人没有好处。”

　　抑制免疫代谢为时尚早

　　Pearce说，干涉免疫细胞新陈代谢治疗疾病的前景让她的一些同事感到害怕，他们担心这会破坏人体的整个防御系统，或者伤害其他重要的细胞。他们问她：“如果你给出糖酵解抑制剂，那不会杀死人吗？”但田纳西州纳什维尔范德堡大学医学中心免疫学家Jeff Rathmell说，只有一小部分免疫细胞（以及普遍的体细胞）促进它们使用这些通道，并会受到代谢改变药物的影响。

　　然而，近日发表在《科学》杂志上的一项研究则对此提供了更多的支持，即抑制免疫代谢可以缓解人类疾病。该研究聚焦于一种名为富马酸二甲酯的药物，一种已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗多发性硬化症的药物。尽管研究人员知道这种药物会抑制免疫细胞，但他们尚不确定其作用机理如何。由约翰斯·霍普金斯大学科学家带领的一个团队报告称，该化合物削弱了糖酵解所必需的一种酶，支持了该通道可被药物作为靶标的观点。

　　Glick坚信他和其他研究人员在做有意义的事情。他发现的化合物可追溯到上世纪90年代中期他所做的研究。“我在一定程度上支持它。”说。Glick和同事正在寻找一种能杀死B细胞（一种会导致狼疮症状的抗体生成细胞）的化合物。在对若干种化合物进行测试后，他们发现了一种能抑制氧化磷酸化所需的酶。

　　在儿子被诊断出患有克罗恩病之前，Glick一直在寻找能够修补免疫细胞新陈代谢的化合物，他表示Jeremy的病给他提供了额外的动力。“如果他每天早上醒来服用一颗爸爸发明的药，我会很激动。” Glick说。