发布时间:2020-02-07 13:21 原文链接: 一文读懂21世纪的新型疫苗技术

  疫苗开发的新方法包括基于结构的免疫原设计,基于基因的疫苗平台以及具有有效佐剂的重组抗原制剂。这些技术在开发针对全球重要疾病(例如结核病,流感和呼吸道合胞病毒)的疫苗方面取得令人鼓舞的结果。在这里,我们重点介绍了过去 18 个月中这些领域中最重要的发展。

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  最成功的疫苗能够针对引起个体疾病的病原体产生持久免疫,形成群体免疫并极大地限制传染病的扩散传播。多年来,针对 30 多种细菌和病毒病原体的疫苗挽救了亿万人的生命 1.但是,某些病原体,包括艾滋病毒,疟疾和呼吸道合胞病毒(RSV)等,对我们以往的最佳疫苗开发方案发起了强力挑战。此外,针对目前全球重要疾病(例如结核病和流感)的疫苗不够理想,使数十亿的高危易感人群处于危险之中。

  幸运的是,过去 30 年来,现代疫苗学在概念和技术上都取得了重大进步, 从而催生了新的和改进的疫苗。在过去18 个月的主要进展的回顾中,我们重点关注与三种关键病原体有关的疫苗开发:呼吸道合胞病毒(RSV)(无许可疫苗)以及两个都急需改进疫苗:结核病和流感。我们的论文重点回顾了疫苗学的新领域,利用原子水平的结构信息进行疫苗设计,基于基因的疫苗平台,现代蛋白质工程和有效佐剂。

  关键进展

  • 呼吸道合胞病毒的病毒表面融合蛋白的原子水平结构提供了重要的依据,使人们能够生产出稳定的亚基疫苗候选物,该候选物在 I 期研究中引起了强烈的免疫原性。

  • mRNA 疫苗的技术进步使细胞内稳定性和抗原表达得到改善,从而产生了强大而持久的免疫反应。

  • 在临床一期研究中,编码来自两种大流行性流感病毒株的全长血凝素的 mRNA 候选疫苗是安全且具有免疫原性的。

  • 用强效佐剂(ASO1E)配制的结核(TB)亚基重组融合蛋白(M72)可有效预防已潜在感染的成年人的肺结核的活化。

  • 未感染卡介苗芽孢杆菌(Bacillus Calmette–Guérin,BCG)的青少年再次疫苗接种可预防结核分枝杆菌感染。

  RSV

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  RSV 是引发婴儿,小孩和老年人呼吸道疾病和死亡的主要原因。RSV 疫苗的开发可以追溯到二十世纪60年代初,使用了灭活的病毒疫苗,但是没有成功,并增强了RSV 感染所引发的相关呼吸道疾病。

  不幸的是,这次疫苗的失败使得RSV 疫苗的开发数十年没有进展,直到最新的研究揭示了RSV 表面融合(F)糖蛋白的结构和功能,才为该问题的解决提供了思路。RSV的融合蛋白F是亚稳态的,存在于介导病毒感染的融合前(pre-F)构象中。但是,融合蛋白F可能过早地触发为重新排列的融合后(post-F)构象。命运多舛的灭活 RSV 疫苗和其他几种最近研制的候选疫苗都主要含有融合后构象蛋白。pre-F 的原子级结构为如何稳定蛋白质的免疫学相关构象提供了重要证据,从而使稳定的重组蛋白能够以 pre-F 构象表达。该候选疫苗已在 I 期临床研究中进行了测试,该测试为基于结构的疫苗设计提供了关键的理论依据。单次注射稳定构象的称为 DS-Cav1 的 RSV F 疫苗在健康成年人体内引起的中和效价提高了十倍以上。

  称为 DS-Cav1 的 RSV F 疫苗在健康成年人体内引起的中和效价提高了十倍以上。如预期的那样,中和抗体主要针对pre-F蛋白特异性的表面抗原表位。该疫苗诱导的血清中和效价在可能介导保护作用的范围内,因此该疫苗正在商业化开发。值得注意的是,DS-Cav1 疫苗除了以可溶性蛋白的形式表现外,还可以排列在具有高度免疫原性的自组装纳米颗粒上,该纳米颗粒具有20个高度稳定的pre-F分子—这对开发有效的 RSV 疫苗是一个好兆头。

  流感

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  在预防流感感染方面,高效的疫苗的开发仍然是艰巨的挑战。从轻度到中度(抗 原性漂移)和深度性(抗原性转变)的突 变都会导致病毒变种逃避先前形成的自然免疫-每年在全球范围内导致数百万人感染,估计有30万至60万例死亡。在这种情况下,目前的全灭活和减毒流感疫苗在限制季节性流感影响方面同样重要和有益,但功效有限,疫苗有效范围从低至10%(针对发生抗原性漂移的流感毒株)到高达60%(疫苗与正在传播的病毒相匹配)。结果,季节性流感继续构成全球健康主要的威胁。此外,我们的季节性疫苗不能预防潜在的大流行性流感,例如可以传染给人类的致病性禽流感病毒(H5N1 和 H7N9 等)。(包括我们在此重点介绍的基于基因的疫苗)都正在取得重大进展。

  幸运的是,基于流感免疫原的合理设计和新型疫苗平台搭建(包括我们在此重点介绍的基于基因的疫苗)都正在取得重大进展。

  mRNA

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  具有成为快速灵活的疫苗平台的潜力。从合成基因序列开始,可以在几周内生产出mRNA疫苗,并且可以快速生产能用于临床的成品。Weissman 和 Hensley开发了一种经过修饰的mRNA疫苗,该疫苗可优化免疫原表达,并包括修饰的核苷,以最大程度地减少先天性炎症信号,这些信号可能会过早关闭编码蛋白的表达。用编码基因组全长的血凝素(HA)mRNA 疫苗免疫小鼠,兔子和雪貂,产生了高而持久的抗体应答,包括针对 HA 保守茎干区的抗体。在mRNA 疫苗领域已经迈出了的重要一 步,我们进行了两项人类 I 期临床试验, 其中使用了一种核苷经过修饰的mRNA,该mRNA 编码了两种可能大规模流行的菌株(H10N8 和 H7N9)的HA全长膜结合形式 。两种疫苗均产生稳健而持久的抗体应答。临床前和临床数据的结合预示着 mRNA 疫苗有潜力用作快速灵活的平台,可用于应对季节性和大流行性流感,并扩展到任何新出现的传染原。

  结核病

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  结核病是一种在全球范围内引发死亡的重要传染病。据估计,世界人口的四分之一感染了结核分枝杆菌,其中大多数是潜伏性感染,每年约有 1000 万新感染和 170 万人死亡。. 结核分枝杆菌感染者中有 5-10%会出现严重的全身性临床表现,并且,对于疫苗开发而言,重要的是通过细胞免疫学机制来控制结核病。

  因此,重点放在能够预防潜伏性结核感染发展为活动性肺结核和/或弥散性结核的疫苗的开发上。在一项具有里程碑意义的随机安慰剂对照临床 IIb 期研究中,一种新疫苗(M72)被证明对预防潜伏性结核感染的成年人的活动性肺结核有效。M72 疫苗是一种重组融合蛋白,由两种结核分枝杆菌抗原 Mtb32A 和 Mtb39A 组成,并与强效佐剂 ASO1E 配制在一起。肯尼亚,赞比亚和南非的疫苗接种者在相隔1个月的时间里接受了两剂M72疫苗的注射,在后续平均36个月追踪调查中发现,细菌学确诊的活动性结核病病例比对照组少 50%。该疫苗具有良好的耐受性,并为疫苗诱导的潜在结核分枝杆菌感染的免疫控制提供了原理上的关键证据。了解保护的持久性和免疫相关性的其他研究将有助于疫苗进一步开发,以及为潜在感染的个体提供结核病疫苗的潜在许可。作为预防最初的结核分枝杆菌感染的疫苗具有很高的公共健康价值。我们注意到 2018 年发表的一项研究表明,皮内接种卡介苗的青少年进可获得 45%的感染防护。这两项临床研究共同提供了疫苗可同时预防可能被感染的婴幼儿和已潜在感染结核分枝杆菌成人的理论证明。这些是向疫苗颁发许可证的第一步,可以广泛部署疫苗以预防世界上最致命的传染病。最后,在非人类灵长类动物模型中,卡介苗的静脉内注射完全预防了原发性结核感染和疾病。这种保护优于 BCG 的皮内给药,并且与肺中更高的 TB 特异性 T 细胞反应频率有关。这些数据表明,卡介苗的免疫途径可能对保护产生巨大影响,并为了解结核病的免疫预防和控制提供新的途径。

  结论

  总体而言,在过去的 18 个月中发表的这些论文强调了现代疫苗方法的影响, 这些方法利用了基于结构的疫苗设计,基因免疫平台以及具有强效佐剂的重组蛋白的配方。这些 21 世纪的疫苗技术具有生产的新型和改良疫苗的潜力,从而预防世界上顽固的传染病。


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