发布时间:2020-03-16 16:57 原文链接: Lynparza联合VEGFR抑制剂卵巢癌3期临床失败

  迄今为止,阿斯利康和默沙东联手扩大Lynparza市场的策略大部分都是成功的。2019年12月底,该药获得美国FDA批准用于胰腺癌一线化疗后的维持疗法。这是Lynparza的适应症覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌后又一次拓展。但喜讯并没能接踵而至,当遇到让人担忧的队友时,Lynparza也会折戟。

  阿斯利康和默沙东3月12日宣布,Lynparza(olaparib,奥拉帕利)与cediranib(西地布尼)联合疗法对比铂类化疗用于铂敏感的复发性卵巢癌患者的3期临床试验GY004失败。

  GY004是一项开放、随机、多中心3期临床研究,由美国国家癌症研究所(NCI)资助的非盈利研究组织NRG Oncology与阿斯利康合作进行,旨在复发性铂敏感性卵巢癌、输卵管或原发性肝癌、腹膜癌患者中,研究西地布尼+奥拉帕尼联合疗法或奥拉帕尼单药疗法相对于标准铂类化疗的有效性和安全性。该研究入组了携带或不携带BRCA突变的患者。这项研究使用一种分层统计测试方案,根据西地布尼和奥拉帕尼组的结果,排除了奥拉帕尼单药与化疗的对比测试。

  该试验未达到主要终点——在意向性治疗(ITT)人群中,西地布尼+奥拉帕尼与化疗相比使得患者无进展生存期(PFS)没有取得统计学上的显着改善。GY004研究观察到的安全性和耐受性概况与每种药物已知的情况相一致。NCI和NRG Oncology会在即将召开的医学会议上展示全部数据。

  但在2019年5月发布的一项2期临床试验中,西地尼布联合奥拉帕尼与奥拉帕尼单药相比显着延迟了难治性铂敏感性卵巢癌患者的PFS(16.5个月对比8.2个月,危险比0.50;p = 0.007)。不但对携带BRCA基因突变的患者产生良好疗效,不携带BRCA基因突变患者的子集也观察到PFS和总生存期的更好改善(37.8个月对比23.0个月)。

  阿斯利康肿瘤研发部门执行副总裁Jose Baselga博士说:“尽管取得了令人失望的结果,公司仍致力于扩大Lynparza的使用,该药物已证明对晚期卵巢癌患者有益处。我们将与NRG肿瘤学和NCI密切合作,审查全部结果,为正在进行的研究提供更多信息。”

  卵巢癌是早期诊断和治疗最困难的肿瘤之一,是全世界女性死于癌症的第八大最常见原因。2018年,全球确诊近30万例新发卵巢癌病例,约185,000例死亡。大多数女性确诊时处于晚期(III或IV期),五年生存率约为30%。

  奥拉帕尼可谓阿斯利康抗癌管线中“first-in-class”的聚ADP核糖基聚合酶(PARP)抑制剂,也是首个可阻断具有同源重组修复缺陷(如BRCA1和/或BRCA2突变)细胞/肿瘤组织中DNA损伤反应(DDR)的靶向疗法。该药对PARP的抑制作用可以捕获与DNA单链断裂、复制叉停止活错叠、DNA双链断裂、癌细胞死亡相关的PARP。奥拉帕尼在卵巢癌领域具有优势,已获批用于一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌、晚期gBRCAm卵巢癌,并且在全球73个国家/地区获批用于对铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。目前,该药正在各种PARP依赖性肿瘤类型中进行测试,这些类型的肿瘤均在DDR通路中存在缺陷和依赖性,并由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化。

  而这个令人担忧的“队友”西地尼布,是一种研究性的口服血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂,主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR),可阻断支持肿瘤生长的血管的生长,抑制肿瘤的生长和扩散。临床研究显示,西地尼布在许多癌症中均显示出抗肿瘤活性,包括卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌、肉瘤和成胶质细胞瘤。但其依从性差,特别是在维持治疗阶段,这主要是因为药物的副作用较大。2016年,阿斯利康申请该药物在欧盟上市时就遭到欧洲药品管理局的严格审查,该公司最终被迫撤回了申请。

  西地尼布最初作为单一疗法而开发,但因不良反应而不被认为是阿斯利康抗癌药物管线的主要成员,现在主要用于组合研究。目前,西地尼布联合奥拉帕尼还有三项临床试验正在进行中,分别为:治疗铂耐药卵巢癌2期试验CONCERTO、治疗铂耐药或难治性卵巢癌2/3期试验GY005/COCOS和维持治疗复发性铂敏感型卵巢癌3期试验ICON9中进行晚期卵巢癌评估。

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