浙江大学：一条多类肝癌肿瘤干细胞阳性患者共有的通路

　　在世界范围内，原发性肝癌是导致患者死亡的第二大肿瘤，约90%的原发性肝癌是肝细胞癌（HCC）。肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生和转移的元凶，在HCC中现已发现多类肿瘤干细胞标志物，然而这些肿瘤干细胞亚群间的分子调控网络异同性尚不清楚。因而研究多类肝癌干细胞间的分子异质性，或可揭示多类肝癌肿瘤干细胞的异同，为高效靶向肿瘤干细胞、帮助HCC患者提供帮助。

　　来自浙江大学生命科学研究院的研究人员发表了题为“miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features”的研究论文，阐明了一条为多类肝癌肿瘤干细胞所共同具有的分子调节通路，即：TP53突变/mir-192启动子甲基化/ miR-192-5p表达沉默/PABPC4过表达，为高效靶向多类肝癌干细胞提供了可行性途径。

　　这一研究成果公布在12月7日的Cancer Research杂志上，文章的通讯作者为浙江大学生命科学研究院姬峻芳教授，第一作者为顾元卓，位熙旸，孙玉林博士和高红军博士。

　　在这项研究中，研究人员选择在临床HCC中已被证实的五种肝癌干细胞标志物，即：EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24，通过对两个HCC患者队列（共613例患者）的miRNA表达谱和mRNA表达谱进行系统比较分析，发现一组miRNA在五类肿瘤干细胞阳性亚群中均有显著降低，其中miR-192-5p降低最为显著。

　　他们进一步研究miR-192-5p为肝脏特异性miRNA，在HCC中表达显著降低，miR-192-5p可以显著降低五类肝癌干细胞在肿瘤细胞中的比例、降低多种肿瘤细胞的干性表型，其机制部分为通过靶向抑制PABPC4的表达进而抑制肿瘤干细胞相关表型。

　　同时在HCC细胞系和HCC患者研究队列中，TP53突变（R249S）和miR-192启动子区甲基化均可显著抑制TP53对miR-192-5p的转录激活，导致miR-192-5p在肿瘤干细胞阳性HCC亚群中的表达降低。进而通过整合分析发现，在TCGA-HCC数据库的五类肿瘤干细胞阳性患者亚群中，存在高频次的TP53突变、高水平的mir-192启动子区甲基化、miR-192-5p表达降低、以及PABPC4的高表达。TP53突变是HCC发生的一个早期事件，因此以上信号通路的激活很可能发生在肿瘤起始的早期，使肝细胞获得肿瘤干性、最终导致HCC的起始。

　　这项研究首次比较了多类肝癌肿瘤干细胞之间的分子表达谱差异，并揭示一条为多类肿瘤干细胞共有信号通路。该发现不仅增加了我们对肿瘤干细胞异质性的理解，且提示miR-192-5p作为HCC分子治疗药物靶点的潜在作用。