质谱综述：上交大吕海涛首次定义精准修饰代谢组学新法

近日，上海交通大学吕海涛研究员再次受邀在组学与质谱学领域著名杂志《Mass Spectrometry Reviews》（中科院分区1区TOP级杂志，影响因子9.526）发表评论文章“Mass spectrometry and associated technologies delineate the advantageously biomedical capacity of siderophores in different pathogenic contexts”。本文由上海交大系统生物医学研究院吕海涛课题组与黑龙江中医药大学王喜军教授和哈尔滨医科大学姚丽教授联合发表。本文首次在全球代谢组学领域内定义精准修饰代谢组学（precision-modification metabolomics）这一创新方法学策略，主要用于快速推进铁载体为核心的生物医药创新应用研究，同时未来将该方法开发成功后（方法学研究进行中），可以广泛用于不同疾病的基础与精准转化应用研究, 吕海涛课题组未来将深度聚焦胰腺癌与肝癌的代谢调控机理与组分中药发现研究，以期为这些复杂疾病的临床精准诊断和有效治疗贡献方法学智慧。

铁载体（Siderophores）是一类天然源结构多样化的次生代谢产物，广泛分布于微生物、病毒、真菌和植物组织细胞中。这类化合物的基本功能是帮助宿主生物组织从外界环境中捕获铁离子(chelating iron)，以供宿主细胞的正常生长、繁殖、分化和功能化。自从人类发现第一个这类化合物，已经近半个世纪有余，科学家发现这类化合物结构的多样化，贡献其生物功能的多样化，当前生物功能谱远远突破捕获铁离子的基本功能。

上海交通大学系统生物医学研究院吕海涛课题组（功能代谢组科学实验室，Laboratory of Functional Metabolomics Science）一致致力于功能代谢组学（Functional Metabolomics）创新方法策略研究，病原微生物中铁载体的系统代谢研究(Siderophore Metabolism)，以及中药系统生物学研究(Systems Biology of Chinese Medicine)。课题组最新研究发现，致病性大肠杆菌中铁载体的生物合成与其宿主感染能力密切相关，即铁载体生物合成通过协同调控治病性大肠杆菌的系统代谢（JPR 2011；JPR 2014; JPR 2016; Mass Spec Rev 2013; Mass Spec Rev 2018）而决定其致病力的形成与表达，这些创新发现为致病性大肠杆菌引起尿路感染的精准诊断、明晰病源机理和创新药物发现提供全新靶标与研究视角。

本文系统梳理不同疾病背景下，铁载体在生物医药领域的优势应用价值与潜力，并从致病性关联铁载体的结构多样性和化学生物学角度进行系统归纳，以人体不同组织器官获得性传染性疾病的种类、病源菌类型和铁载体结构与功能为评述主线，重点聚焦提炼铁载体生物合成对于这些复杂性传染性疾病的临床诊断、病源机理阐释，和治疗药物发现的核心价值与应用前景。同时，有研究发现铁载体的生物合成与多种非传染性疾病的发生发展亦密切相关，如癌症、心血管和神经系统疾病等，源于这些疾病的发病进程中多伴有多种病源菌的器官系统感染, 因此铁载体生物合成有望成为打开这些疾病诊断，病源机理与药物治疗等复杂暗箱的金钥匙, 重点为后续胰腺癌代谢特征谱与多器官转移的驱动因子发现研究提供一个全新视角。

然而新铁载体的发现与化学生物学研究尚未成熟，究其原因是缺乏行之有效的从系统代谢角度解决这些关键科学问题的方法学策略，必将严重影响铁载体在生物医药领域最核心价值的发挥。吕海涛课题组在前期应用开发代谢组学-遗传学整合策略的基础上, 近两年一致专注于一个全新的代谢组学方法学研究，即精准修饰代谢组学, 其核心理念重塑小分子代谢通路，一方面靶向覆盖目标代谢通路的关键底物/前体，代谢中间体和终端产物；另一方面同位素质谱示踪碳源和代谢旁路归属；最后靶向定性/定量刻画每一步代谢反应的关键催化酶和调控基因。核心目标，基于该重塑代谢通路进行生物医药应用研究，能够突破传统代谢组学仅限于代谢表型表征，精准阐释不同生物事件/过程驱动下的代谢修饰的生物学功能和代谢调控机理。

上海交通大学为该论文的第一通讯单位，交大博士生罗夏琳、交大硕士生郭睿、交大-黑中医联合培养硕士生徐欣为共同第一作者，交大-重大联合培养毕设本科生李弦为共同作者，吕海涛研究员为第一通讯作者，王喜军教授和姚丽教授为共同通讯作者。该系统研究工作得到国家重点研发计划课题，国家自然科学基金面上项目，上海交通大学特别研究员启动项目和QUT Vice Chancellor’s Research Fellowship(国际人才基金)的大力支持。

上海交通大学系统生物医学研究院青年教授吕海涛2009年于黑龙江中医药大学获得生药学博士学位，师从王喜军教授，后在美国爱因斯坦医学院，华盛顿大学医学院和麻省理工学院完成博士后训练，师从Peter C. Dedon教授等。2016年交通大学绿色通道引进高层次人才，QUT Vice Chancellor’ s Research Fellowship国际人才基金获得者，国家重点研究发计划课题负责人，目前已在MSR, MCP和JPR等发表SCI检索论文42篇。吕海涛课题组（功能代谢组科学实验室，Laboratory of Functional Metabolomics Science）依托系统生物医学教育部重点实验室和111引智基地等平台和设施，一致致力于功能代谢组学创新方法策略研究，病原微生物中铁载体的系统代谢研究、实体肿瘤早期诊断以及中药系统生物学研究。课题组最新研究发现，致病性大肠杆菌中铁载体的生物合成与其宿主感染能力密切相关，即铁载体生物合成通过协同调控治病性大肠杆菌的系统代谢（JPR 2011；JPR 2014; JPR 2016; Mass Spec Rev 2013; Mass Spec Rev 2018）而决定其致病力的形成与表达，这些创新发现为致病性大肠杆菌引起尿路感染的精准诊断、明晰病源机理和创新药物发现提供全新靶标与研究视角。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mas.21577