发布时间:2019-04-17 17:49 原文链接: 重度抑郁症脑深部电刺激术治疗进展

  重度抑郁症是一种常见的、复杂的精神病,主要症状是情绪低落、绝望、焦虑、情感淡漠、自主神经系统症状、认知功能障碍以及某些情况下妄想和自杀意念,终身患病率约16.2%。近1/3的抑郁症患者对正规抗抑郁治疗、心理治疗和认知行为疗法(CBT)无效,称为难治性抑郁症(TRD)。难治性抑郁症患者自杀率约为15%。重度抑郁症的治疗除抗抑郁药、心理治疗、认知行为疗法外,还有电刺激,主要包括电休克疗法(ECT)、经颅直流电刺激(tDCS)、重复经颅磁刺激(rTMS)、迷走神经刺激术(VNS)、硬膜外前额皮质电刺激术(EpCS)和脑深部电刺激术(DBS)。

  1999年,Nuttin等首次将脑深部电刺激术应用于精神外科,以某些神经核团电刺激术替代毁损术;此后经大量临床研究证实其治疗强迫症疗效肯定,并于2009年经美国食品与药品管理局(FDA)批准用于强迫症的治疗。迄今,尽管有脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的文献报道,但病例数较少、缺乏有效靶点,且目前尚无重度抑郁症脑深部电刺激术的共识与指南,其作用机制、刺激参数、治疗效果、并发症等仍在探讨中。

  1.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的作用机制

  帕金森病(PD)和迟发性运动障碍性疾病患者行苍白球内侧部(GPi)脑深部电刺激术可以显著提高情绪反应。Benabid等采用脑深部电刺激术治疗帕金森病,皮质下单一位点的神经调控即可引起整个脑网络改变。皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路与边缘系统和中脑相互联系,边缘系统环路的关键节点包括伏隔核(NAc)外壳、杏仁核和胼胝体膝下扣带回(SCG),认知功能环路的关键节点包括中央纹状体和背外侧前额皮质(DLPFC)。脑深部电刺激术刺激这些关键节点中的1个或多个,可以改善皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路功能,从而形成脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的神经环路基础。PET和fMRI研究显示,抑郁症发作期胼胝体膝下扣带回呈高代谢、背外侧前额皮质和纹状体呈低代谢,缓解期上述区域代谢恢复正常。

  胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术后,该区域脑血流量(CBF)减少,代谢恢复正常;伏隔核脑深部电刺激术后即刻皮质和皮质下代谢改变。扩散张量纤维束示踪成像(DTT)研究也证实,脑深部电刺激术刺激节点与情感网络关键节点相重合。上述理论基础的确立、临床试验结果的发表、立体定向神经外科的迅速发展、神经核团解剖学的精确定位、结构和功能影像学新方法的出现,共同促使脑深部电刺激术治疗重度抑郁症成为可能。

  2.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的适应证

  通常病程较长、多种药物和方法治疗后症状仍控制欠佳的重度抑郁症患者选择脑深部电刺激术。脑深部电刺激术治疗重度抑郁症尚无统一标准,综合国外文献,应满足以下条件:(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)中的重度抑郁症诊断标准。(2)年龄18~65岁。(3)病程>2年,汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)评分≥20分,Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)评分>21分,抗抑郁药治疗史记录表(ATHF)评分≥3分。(4)至少2种不同类型第2代抗抑郁药治疗无效。(5)多个疗程心理治疗无效。(6)电休克疗法无效。

  3.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的常用靶点核团

  目前,脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的刺激靶点仍在探讨中。有效靶点包括胼胝体膝下扣带回(Brodmann 25区)、伏隔核、腹侧内囊/腹侧纹状体(VC/VS)、内囊前肢腹侧(vALIC)、前脑内侧束(MFB)、外侧缰核(lateral habenular)、丘脑下脚(inferior thalamic peduncle)等,最常用的是胼胝体膝下扣带回,其次是腹侧内囊/腹侧纹状体,前脑内侧束和伏隔核较少,外侧缰核和丘脑下脚最少。

  4.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的刺激参数

  目前,尚未确定脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的最佳刺激参数。根据靶点核团及其周围结构的特点,脑深部电刺激术[包括丘脑底核(STN)脑深部电刺激术、丘脑腹中间核(Vim)脑深部电刺激术、苍白球内侧部脑深部电刺激术]治疗重度抑郁症的刺激参数普遍高于运动障碍性疾病,特别是刺激电流和电压方面。Zhou等进行的Meta分析显示,脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的大多数靶点核团的刺激参数为:电压3.50~5.00V或电流4mA,脉宽90μs。

  为获得最佳疗效,不同个体或不同靶点核团的刺激参数差异较大,例如,同为胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术,Lozano等的刺激参数相对稳定,术后即刻、6个月和12个月平均电流为4.20、4.90和5.20mA,平均脉宽为91、100.50和93.90μs,平均频率为130Hz;而Merkl等应用的最大刺激电压为2.50~10.00V,脉宽为90μs,频率为130Hz。同样采用腹侧内囊/腹侧纹状体脑深部电刺激术,Dougherty等应用的最大刺激电压为8V,脉宽为90~210μs;Malone等在平均37个月的随访中,刺激电压为(6.70±1.80)V,脉宽为(113±45)μs,频率为(127.00±11.10)Hz,且由于刺激电压、脉宽和频率均较大,电池消耗十分明显,其使用寿命平均10.60个月。

  Bewernick等采用的伏隔核脑深部电刺激术最初刺激参数为电压2V、脉宽90μs、频率130Hz,最终刺激参数为电压1.50~10.00V、脉宽60~210μs、频率100~150Hz。Fenoy等和Bewernick等采用的前脑内侧束脑深部电刺激术刺激参数分别为电压3V、脉宽60μs、频率130Hz和电压4V、脉宽90μs、频率130Hz。较小的刺激参数下,如果效果不明显,在无不良反应的前提下,可以逐渐增大刺激参数以获取更佳效果。

  目前,美国Medtronic公司和北京品驰医疗设备有限公司均已研制出成熟的可充电脉冲发生器,从而弥补脑深部电刺激术耗电量大、频繁更换电池的弊端,也为脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的临床研究提供有利条件。

  5.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的疗效分析

  尽管大多数临床研究显示,脑深部电刺激术治疗重度抑郁症疗效肯定,但仍有少数文献报道其疗效并不理想。由于靶点核团较多,各靶点核团脑深部电刺激术的病例数较少,且缺乏合理的实验设计和病例选择(如研究对象症状较严重,甚至有自杀倾向,且药物治疗和心理治疗等长期无效),患者是否配合试验,因试验设计的要求而中断正在受益的电刺激违背道德伦理等,给疗效分析带来困难。

  1)胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术

  Mayberg等于2005年率先报告6例行胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术患者,术后6个月4例(4/6)临床症状明显减轻[汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分减少≥50%],3例(3/6)临床症状基本消失(HAMD-17评分<8分);术后12个月HAMD-17评分减少65%;进一步PET研究显示,脑深部电刺激术可以逆转胼胝体膝下扣带回的高代谢。

  2008年,Lozano等对20例行胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术的患者进行1年的随访,12例(12/20)临床症状明显减轻(HAMD-17评分减少≥50%),7例(7/20)临床症状基本消失(HAMD-17评分<7分);术后3~6年平均有效率为64.3%。Lozano等于2012年的多中心临床研究对21例行胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术的患者进行随访,术后1、6和12个月分别有57%、48%和29%患者临床症状明显减轻(HAMD-17评分减少≥50%,平均减少41%);术后12个月有62%患者HAMD-17评分减少40%。Holtzheimer等对17例行胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术的患者进行单盲随访研究,随访2年时,失访5例,余12例患者中11例(11/12)临床症状明显减轻(HAMD-17评分减少≥50%),7例(7/12)临床症状基本消失(HAMD-17评分<8分)。

  2)腹侧内囊/腹侧纹状体脑深部电刺激术

  腹侧内囊/腹侧纹状体这一靶点核团首先应用于强迫症脑深部电刺激术,研究显示,伴抑郁症状的重度强迫症患者行脑深部电刺激术后,抑郁症状减轻,从而促使该方法用于重度抑郁症的治疗。腹侧内囊/腹侧纹状体体积较大,需特制的IES3387电极(美国Medtronic公司;每一触点长3mm,触点间距为4mm)。Malone等的多中心临床研究纳入15例重度抑郁症患者,6个月和最终随访时分别有6例(6/15)和8例(8/15)临床症状明显改善,3例(3/15)和6例(6/15)临床症状基本消失。

  Taghva等对4项临床研究进行系统综述,结果显示,腹侧内囊/腹侧纹状体脑深部电刺激术的有效率为40%~70%。Bergfeld等对25例重度抑郁症患者行内囊前肢腹侧脑深部电刺激术,至治疗最佳阶段(持续51.60周)时,HAMD-17评分自22.20分降至15.90分(P=0.001),MADRS评分自34分降至23.80分(P=0.001),抑郁症快速自评量表(QIDS-SR)评分自49.30分降至38.80分(P=0.005);10例(40%)临床症状明显减轻(HAMD-17评分减少≥50%),15例(60%)治疗无效(HAMD-17评分减少<50%);本组有16例进入随机交叉试验,9例(9/16)治疗效果显著、7例(7/16)治疗无效,且脑深部电刺激术组治疗效果优于假刺激组(P<0.001)。

  3)伏隔核脑深部电刺激术

  伏隔核与腹侧内囊/腹侧纹状体关系密切,解剖学上伏隔核位于腹侧内囊腹内侧部。Schlaepfer等对3例重度抑郁症患者行伏隔核脑深部电刺激术,随访5~25周,治疗1周后3例临床症状均明显减轻,HAMD-24评分下降42%、MADRS评分下降31%,兴趣感均显著增加,PET显像可见额叶-纹状体网络代谢改变。Bewernick等对11例重度抑郁症患者行伏隔核脑深部电刺激术,治疗1年后5例(5/11)治疗效果良好,共随访4年,其治疗效果持续良好。

  Millet等对6例(实际开机刺激4例)重度抑郁症患者行伏隔核脑深部电刺激术,随访6个月,3例(3/4)临床症状明显减轻(HAMD-17评分减少≥50%);18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET显像研究显示,右侧边缘叶扣带回后部(Brodmann 23和31区)、左侧额上回(Brodmann6区)和额中回(Brodmann8区)、双侧小脑葡萄糖代谢降低,双侧额上回(Brodmann9区)、左侧额中回(Brodmann10区)、右侧边缘叶扣带回前部(Brodmann32区)葡萄糖代谢升高。Grubert等的研究显示,伏隔核脑深部电刺激术治疗1年后,认知功能无明显改变但认识表现有改善趋势。

  4)前脑内侧束脑深部电刺激术

  前脑内侧束脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的机制与伏隔核脑深部电刺激术相同。重度抑郁症患者前脑内侧束和伏隔核均认为是病理状态的快感中枢,其中,前脑内侧束上外侧部与奖励寻求和欲望动机相关,且与其他靶点核团相互联系(如胼胝体膝下扣带回、伏隔核、腹侧内囊/腹侧纹状体)。Schlaepfer等认为,前脑内侧束上外侧部脑深部电刺激术有显著的抗抑郁作用,他们采用前脑内侧束上外侧部脑深部电刺激术治疗7例重度抑郁症患者,随访6个月,6例(6/7)临床症状明显减轻(MADRS评分减少≥50%),4例(4/7)临床症状基本消失(MADRS评分减少<10分),同时,欲望动机和情绪也显著增加;进一步的随访研究将病例增至8例,为期1~4年,随访12个月时6例(6/8)临床症状明显减轻(MADRS评分减少≥50%),4例(4/8)临床症状基本消失(MADRS评分<10分),治疗效果持续4年且对认知功能无明显影响。

  Fenoy等对4例重度抑郁症患者行前脑内侧束上外侧部脑深部电刺激术,假刺激阶段无明显情绪变化,术后7天3例(3/4)临床症状明显减轻(MADRS评分减少≥50%),1例(1/4)退出试验;术后26周3例患者中2例(2/3)MADRS评分减少≥80%。尽管大多数研究证实脑深部电刺激术治疗重度抑郁症疗效肯定,但仍有两项临床研究未得出阳性结果。

  2015年,Dougherty等开展首个有明确对照的多中心腹侧内囊/腹侧纹状体脑深部电刺激术临床研究,如果该项研究获得阳性结果,有望促使美国食品与药品管理局同意将腹侧内囊/腹侧纹状体作为重度抑郁症的有效靶点,共纳入30例重度抑郁症患者,经过16周的盲法研究,脑深部电刺激术组与对照组患者MADRS评分差异无统计学意义;在12、18和24个月的开放试验阶段,分别有20%(6/30)、26.67%(8/30)和23.33%(7/30)患者临床症状明显减轻(MADRS评分减少≥50%)。

  另一项为期6个月的前瞻性随机对照临床试验将90例重度抑郁症患者随机分为胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术组(60例)和假刺激组(对照组,30例),两组主要疗效指标或治愈指标差异无统计学意义,试验结束后继续治疗,随访24个月时48.72%(38/78)治疗有效(较基线抑郁严重程度降低≥40%),25.64%(20/78)治愈;同时,该项研究声明其阴性结果不能简单概括为胼胝体膝下扣带回脑深部电刺激术治疗重度抑郁症失败。后续研究进一步分析原因,是人群临床特征不同(如极度慢性抑郁症)还是电极位置欠佳?目前尚无结论。

  Zhou等对14项临床研究进行Meta分析总结常用的靶点核团,结果显示,从短期和长期疗效看,电刺激胼胝体膝下扣带回(P=0.000)、前脑内侧束(P=0.0001)、腹侧内囊/腹侧纹状体(P=0.005)和伏隔核(P=0.003)均有明显抗抑郁作用,随访1、3、6和12个月的治疗有效率分别为37%、36%、50%和48%。由此可见,脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的疗效并不优于运动障碍性疾病,值得我们进一步研究,应探寻新的靶点核团、设计科学的临床试验,以解决脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的相关问题。

  6.脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的并发症

  脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的并发症中颅内出血、术后感染、设备自身问题等不再赘述。目前,有大量关于脑深部电刺激术治疗运动障碍性疾病的并发症的相关文献可供参考。与之相比,脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的精神症状相关并发症尚不明确。Zhou等报告156例行脑深部电刺激术治疗的抑郁症患者,主要并发症包括抑郁症状加重(12例,7.69%)、自杀(4例,2.56%)、有自杀想法(7例,4.49%)、企图自杀(10例,6.41%)、轻度躁狂(6例,3.85%)、兴奋(12例,7.69%)、焦虑(9例,5.77%)、睡眠紊乱(10例,6.41%)、失控(8例,5.13%)、易激惹(5例,3.21%)、幻觉(1例,0.64%)等,其中自杀是最严重的并发症。

  某些研究为避免脑深部电刺激术后自杀,选择患者时排除有自杀想法的患者,但是由于采用该术式的患者均为重度抑郁症患者,故完全避免术后自杀是不可能的。大多数学者认为,脑深部电刺激术与自杀并无关联性。自杀是一个很复杂的问题,研究显示,脑深部电刺激术后1年自杀风险最高,可能与患者期望值较高但治疗效果不明显有关。此外,也有学者根据帕金森病患者脑深部电刺激术后增加神经电生理方面相关冲动,推断出慢性电刺激可以使重度抑郁症患者腹侧内囊/腹侧纹状体、胼胝体膝下扣带回和背外侧前额皮质之间的功能连接紊乱,产生异常冲动,从而导致自杀。

  7.展望

  脑深部电刺激术治疗重度抑郁症尚处于探索阶段,尽管胼胝体膝下扣带回、腹侧内囊/腹侧纹状体、前脑内侧束和伏隔核等靶点核团有一定治疗作用,但均未获得显著疗效。因此,探寻新的靶点核团仍是脑深部电刺激术治疗重度抑郁症的关键。我们基于多年脑深部电刺激术治疗帕金森病的临床经验认为,丘脑底核脑深部电刺激术电极位置较深时,可以引起兴奋状态。

  我们研究团队对1例重度抑郁症患者行丘脑底核-黑质脑深部电刺激术和伏隔核脑深部电刺激术,术后即刻(尚未刺激时)即显示较好疗效,刺激后丘脑底核-黑质脑深部电刺激术疗效明显,而伏隔核脑深部电刺激术无明显疗效,术后7天埋置脉冲发生器,电刺激丘脑底核-黑质,疗效显著,但仅持续1个月,增加刺激参数后,出现眼部不适的不良反应,无法再增加刺激电压;继而电刺激伏隔核,短期无明显疗效,患者拒绝继续配合研究,宣布治疗失败。相信随着抑郁症诊断与治疗过程的不断探索,一定会发现新的抑郁症相关神经环路、神经功能改变和靶点核团,为脑深部电刺激术治疗重度抑郁症取得良好疗效提供新的方法。


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