中国占28％！全球癌症细胞疗法深度盘点

　　2017年，多项有关细胞疗法的新闻刷爆了我们的朋友圈：我们见证了首款和第二款CAR-T疗法的诞生，见证了Gilead Sciences对Kite的收购，也见证了杨森与南京传奇的CAR-T合作。我们也在系列文章中指出，我们正在进入一个波澜壮阔的细胞疗法时代！

　　近日，来自纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的科学家们在知名的《Nature Reviews Drug Discovery》期刊上发表综述，对全球癌症细胞疗法进行了详尽的盘点。在今天药明康德的这篇文章中，我们也将为读者朋友们整理其中的内容。

　　蓬勃发展的细胞疗法

　　癌症研究所统计指出截止至2018年3月，全球共有753项癌症细胞疗法，有将近一半仍然处于临床前，而有375项已经进入了临床试验及之后的阶段，其中1期临床160项，2期临床205项，3期临床6项，已获批产品4项。在我们熟悉的两款美国FDA批准的细胞疗法外，另两项细胞疗法分别于韩国和意大利获批上市。值得一提的是，相较于2017年9月的统计，全球癌症细胞疗法领域在短短的半年里，新增了350项额外的疗法，增幅高达87%！

▲CAR-T疗法占了细胞疗法的半壁江山（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　从细胞疗法的类型上看，CAR-T疗法依然是重中之重，占据了半壁江山（53.6%）。在其之后，TCR-T细胞疗法、TAA/TSA（肿瘤相关抗原/肿瘤特异抗原）自体循环T细胞疗法、以及自然杀手细胞疗法也是研发重点，分别占到了总体的10.6%、8.2%、以及8.0%。这些数据划分了当下的细胞疗法研发格局。CAR-T之外，新型细胞疗法的比例有待提高。

　　哪些靶点更受关注？

　　研究分析表明，目前的细胞疗法领域涵盖了113个不同的靶点，其中位于临床研发阶段的有73个，占64.6%。这个数字也从侧面反映了目前细胞疗法研发领域“百花齐放”的局面。

　　▲细胞疗法的靶点选择并不均衡（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　但从单个靶点涉及的临床试验数目来看，整个细胞疗法领域的研发呈现出不平衡的态势。目前，大量研发资源依旧集中在了CD19上，且CAR-T疗法占了抗CD19细胞疗法的统治性地位。而从临床阶段来看，针对CD19的疗法绝大多数又处于临床前、1期、以及2期临床阶段。如此多的抗CD19 CAR-T研发管线是否过于拥挤？这些疗法又是否能取得临床和监管上的突破？这些问题仍然需要时间去回答。

　　在CD19之外，靶向TAA/TSA等抗原的细胞疗法数目也非常多，且进入3期临床阶段的比例更高。它们代表了几类全新的细胞疗法，有望在这一领域带来新的突破。此外，BCMA、GD2、HER2、NY-ESO-1、以及CD20也是细胞疗法中的常用靶点。但截止至数据统计时，这些热门靶点尚未进入3期临床试验阶段。

　　与PD-1/PD-L1的联用

　　近年来，传统的肿瘤免疫疗法在癌症治疗上取得了重大突破，癌症细胞疗法也没有忘记与这些有力武器强强联手，共同对癌症发起攻击。该项综述的统计表明，目前共有20项由细胞疗法与PD-1/PD-L1抑制剂构成的组合疗法位于临床研发之中。其中，使用Keytruda（pembrolizumab）的占10项，使用Opdivo（nivolumab）的试验为6项，使用PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）和Bavencio（avelumab）的试验各占1项。另外，恒瑞医药的SHR-1210也榜上有名。

　　▲一些与PD-1/PD-L1抑制剂形成组合的细胞疗法（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

　　在通常印象里，细胞疗法往往用于血液癌症的治疗。而在与PD-1/PD-L1抑制剂形成的组合疗法，则更多用于实体肿瘤的治疗。这也可以被视为癌症细胞疗法向实体瘤治疗的一个探索与尝试。

　　中国细胞疗法的兴起

　　去年杨森与南京传奇达成的CAR-T合作可以被视为中国细胞疗法兴起的一个缩影。从地域上看，北美和东亚是全球细胞疗法的两大重镇。其中，美国与中国的细胞疗法研发数目则高居全球前二，美国共有357项，而中国有209项（中国大陆地区203项，中国台湾地区6项）。这两者相加，就占了全球细胞疗法研发的四分之三！

　　▲中国已有两项细胞疗法进入了3期临床试验阶段（数据来源：癌症研究所；制图：药明康德）

　　中国细胞疗法的兴起，离不开政策的大力支持。2017年底，国家食品药品监督管理总局（现国家药品监督管理局）出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对细胞治疗产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，进行了规范与指导。随着监管步入正轨，中国细胞疗法也渐入佳境。

　　值得一提的是，中国的大多细胞疗法来自于科研院校。在这209项细胞疗法中，有128项由科研院校拥有，或由科研院校进行开发，比例高达61.2%，远高于美国的23.0%。此外，这些科研院校带来的细胞疗法里，已进入临床阶段的比例超过了90%。由这些机构带来的细胞疗法，将为整个领域注入新的活力。

　　“在美国和欧洲国家等传统新药研发中心之外，许多国家，尤其是中国，在这一领域扮演了极为重要的角色。”该研究的第一作者兼通讯作者Jun Tang博士说道。

　　细胞疗法的挑战

　　该综述指出，尽管细胞疗法在过去取得了一系列出色成绩，但它依然面临着不少挑战。首先，病毒载体的生产具有瓶颈；其次，患者数量是临床试验的一大限制环节；第三，细胞疗法尚未在实体肿瘤中证明自己，而实体瘤占了癌症总病例的90%有余。

　　为了回应这些挑战，研究人员们也设计了相应的解决方案：首先，我们可以开发非病毒载体技术，并在临床上评估它将遗传物质引入细胞的能力；其次，我们可以通过对临床试验设计进行更新，在一次试验中评估多种细胞疗法，或是多种靶点的潜力；第三，我们也应针对难治的实体肿瘤，开发创新细胞疗法。

　　如果这些瓶颈能顺利得到解决，无疑将让细胞疗法前进到属于它的黄金时代。我们期待这一天的早日来临！