《自然》：癌细胞又反常识了！

　　癌细胞同志，我希望你能好好地检讨一下自己。为什么你就不能和其他的正常细胞同志学学，遵守生理规则（好方便科学家把你干掉）呢？

　　瞧瞧你，这回又和别人不一样。说好的丢失E-钙粘蛋白促迁移呢？怎么一到你转移的时候就全反了呢？你让科学家怎么整？

　　今日《自然》的一篇论文又为我们揭示了癌细胞妖异的一面。研究者首次发现，一直以来被认为是癌症转移并不需要的E-钙粘蛋白，实际上却是保证癌细胞生存的关键[1]！

　　这又是咋回事儿呢？咱们慢慢说~

　　这个E-钙粘蛋白（E-cadherin）是一种存在于上皮细胞细胞膜上的蛋白，它的功能呢，简单来说就是把细胞“粘”在一起，让细胞形成有固定结构和形态的组织。

　　当发生上皮-间质转化（EMT）时，E-钙粘蛋白就会丢失，此时上皮细胞就能够从原本的组织脱离出来，拥有间充质细胞那样高度的灵活性。

　　EMT由特定的分子信号激活[2]，比如说转化生长因子β（TGF-β）。EMT是非常重要的生理功能，在胚胎发育[3]、组织修复[4]中都扮演重要角色。同时，EMT也会被癌症利用，成为癌症转移的一大助力[5]。

　　对嘛，癌细胞转移可不就是从癌细胞脱离肿瘤全身流浪开始的嘛。

图源 | nature.com

　　既然E-钙粘蛋白是细胞粘成一团的关键，那么很想当然的，大家都默认E-钙粘蛋白对癌症转移百害无一利[6]。

　　然而事实却和直觉完全相反。

　　有很多临床证据表明，在多种癌症中，转移后的癌细胞也是表达E-钙粘蛋白和其他上皮细胞有关的分子的[7]，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌。

　　这事儿可就奇了怪了，搞得有些科学家都在猜，是不是转移的癌细胞在二次发育过程中，又来了一遍间质-上皮逆转换啊[8]。

　　为了搞清楚E-钙粘蛋白到底在癌症转移中是个什么角色，约翰·霍普金斯大学的科学家们开始了探索。

　　研究者瞄准的目标是浸润性导管乳腺癌。他们设计了不表达E-钙粘蛋白的癌细胞，体外培养结果显示，没有E-钙粘蛋白的癌细胞的确迁移能力更强一点儿。

有E-钙粘蛋白（上）和无E-钙粘蛋白（下）

　　但轮到体内研究的时候事情发生了反转。

　　在小鼠体内，缺乏E-钙粘蛋白的癌细胞几乎不会发生转移！

没有E-钙粘蛋白几乎不转移

　　研究者分析了小鼠差异、免疫微环境影响以及其他的要素，并且为了避免癌细胞数量的影响，把有E-钙粘蛋白和没有E-钙粘蛋白的癌细胞1：1混合移植。结果，不管是原发瘤、转移瘤还是流浪的循环癌细胞（CTC）里，竟然都是表达E-钙粘蛋白的癌细胞更常见！

　　这就很令人惊讶了，看起来E-钙粘蛋白像是对癌症转移有特殊作用，这可从来没人发现过啊！

　　分析了癌细胞的基因表达之后，研究者发现，E-钙粘蛋白的不在似乎对细胞的生存有很大影响，127个表达水平变化的基因中，竟有35个是和细胞凋亡有关的。当把这些癌细胞单独分离出来培养，它们的凋亡信号通路和应激信号通路转录水平都大大增加，凋亡速度也自然而然变快了。

　　这其中尤其值得注意的是活性氧（ROS）。不得不说“背井离乡”的癌细胞压力也是很大的，正常的从原发瘤中脱离的癌细胞内部ROS水平升高了2.5倍，而缺少E-钙粘蛋白的那些癌细胞则足足涨了7倍之多！

缺E-钙粘蛋白，活性氧（黄色箭头）更多

　　如果用抗氧化剂处理，也是能够抵消丢失E-钙粘蛋白带来的负面影响，不过我想应该没人会去救癌细胞吧……

　　至于导致这一切的元凶呢，你说巧不巧，正是我前面提到过的TGF-β~

　　简单总结一下呢，就是如果癌细胞中缺乏E-钙粘蛋白，那么TGF-β通路被激活的时候，癌细胞中的细胞凋亡基因就会上调表达，ROS水平也会增加。这样的癌细胞虽然迁移能力比较强，但是生存能力更弱。

　　两相比较，癌细胞在迁移和生存里选了后者，看来还是活着更重要啊~

　　当然了，这项研究还是主要针对导管乳腺癌，别的癌种是不是有特殊的技能来应对这种生存压力还不好说。希望科学家赶紧接着研究，把癌症转移到底咋回事儿都摸得透透的，防患于未然才是战胜癌症转移的最大武器嘛！