BMS组合疗法Opdivo+Yervoy在日本申请新适应症

　　小野制药（Ono Pharmaceutical）与百时美施贵宝日本分公司（BMSKK）近日联合宣布，双方已在日本提交一份补充申请，要求更改抗PD-1单抗Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗）静脉输液和抗CTLA-4单抗Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）注射液两款药物生产和营销批准中已批准的部分项目，纳入：扩大Opdivo+Yervoy组合疗法的应用，用于一线治疗不可切除性、晚期或复发的非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　此次申请主要基于Opdivo一线治疗NSCLC III期CheckMate-227试验的第一部分（Part 1）结果。这是由小野制药与BMS合作开展的一项全球性、多部分、开放标签、随机试验，在先前未接受过化疗（化疗初治）的IV期或复发性NSCLC患者中开展。第一部分分为：（1）1a部分，比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo单药疗法、化疗治疗肿瘤表达PD-L1的患者；（2）1b部分，比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo联合化疗、化疗治疗肿瘤不表达PD-L1的患者。

　　今年9月底公布的结果显示，该研究的1a部分达到了总生存期（OS）共同主要终点：一线治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的NSCLC患者时，与化疗相比，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案在OS方面表现出优越性（HR=0.72，97.72%CI:0.65-0.96）。此外，在探索性分析中，结果显示，在肿瘤表达PD-L1＜1%的NSCLC患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案也改善了OS（HR=0.62，95%CI:0.48-0.78）。接受Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均为40%，化疗组对照组中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分别为33%和23%。

　　这些结果代表了首次一种双重免疫肿瘤学（I-O）疗法一线治疗NSCLC在总生存期（OS）方面疗效优于化疗。Opdivo+低剂量Yervoy组合方案的安全性与之前的NSCLC研究一致，没有观察到新的安全信号。

　　Opdivo和Yervoy均为肿瘤免疫疗法（I-O），通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。

　　截至目前，Opdivo+Yervoy免疫组合疗法已获批准用于：（1）治疗不可切除性或转移性黑色素瘤；（2）一线治疗中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者；（3）治疗12岁及以上儿童和成人微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

　　今年2月，BMS还公布了Opdivo+Yervoy组合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期临床研究CheckMate-650中期分析结果，数据显示，OY组合在治疗mCRPC方面表现出了强劲的疗效证据，这些数据也使得OY组合成为在这一难治性患者群体中表现出强劲疗效的首个免疫肿瘤学（I-O/I-O）组合疗法。

　　Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是全球获批的首款PD-1免疫疗法，治疗适应症为黑色素瘤。通过利用人体自身免疫系统对抗癌症，Opdivo已成为多种癌症的重要治疗选择。

　　在日本，小野制药于2014年9月推出Opdivo治疗无法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陆续获批多种癌症适应症，包括：（1）不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌；（2）不可切除性或转移性肾细胞癌；（3）复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤；（4）复发性或转移性头颈部癌；（5）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性胃癌；（6）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤；（7）辅助治疗黑色素瘤。

　　此外，小野制药还提交了Opdivo治疗微卫星不稳定高（MSI-H）结直肠癌和食管癌的补充申请，并正在进行包括食管癌、食管胃交界癌癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌、胆道癌等多种癌症在内的临床开发项目。

　　小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。在2014年7月，双方进一步扩大战略合作，开发和商业化多种免疫疗法（包括单药及组合疗法）用于日本、韩国、中国台湾的癌症患者。截至目前，Opdivo在日本、韩国、中国、美国和欧盟等65多个国家获得批准。