上海药物所揭示E6AP活性动态调控分子机制

4月26日，中国科学院上海药物研究所研究员余学奎、罗成团队合作，利用冷冻电镜技术分别解析了HECT型泛素连接酶家族E6AP蛋白、人乳头瘤病毒（HPV）的癌蛋白E6结合E6AP不同构象复合物的结构，并结合分子动力学模拟分析和生化实验，系统揭示了E6AP活性动态调控的分子机制。相关研究发表于《自然—通讯》。

E6会劫持E6AP的泛素连接酶活性，导致肿瘤抑制因子p53的异常泛素化与降解，其结果与多种HPV阳性癌症的发生发展有关。此外，E6AP活性的缺失/减弱和增强分别与天使综合征、自闭症谱系障碍有关。

研究团队利用冷冻电镜技术，解析了E6AP/E6二元复合物的高分辨率结构，发现了复合物新颖的组装模式，并成功捕获五种不同状态的空间构象，提示复合物结构代表了泛素转移的构象连续体。功能实验进一步揭示了E6AP实现底物泛素化的结构基础，在此基础上解析了E6AP全长单体的冷冻电镜结构。

基于此，研究团队首次提出E6对E6AP酶活性的动态调节机制，并发现一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的E6AP突变位于该延伸的α1-helix区域，提示出这些突变可能影响α1-helix的稳定性，进而导致E6AP功能障碍。

图片来源于《自然—通讯》

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47586-w