中山大学团队发布骨骼肌衰老图谱研究成果

2024年4月15日，中山大学张宏波、剑桥大学 Kourosh Saeb-Parsy及惠康桑格研究所Sarah A. Teichmann 共同通讯在Nature Aging在线发表题为“Human skeletal muscle aging atlas”的研究论文，该研究分析了来自17个供体的90,902个单细胞和92,259个单核，以绘制成人肋间肌的衰老过程，确定每个肌室的细胞变化。该研究发现不同的肌肉干细胞亚群表现出核糖体生物发生基因的减少和CCL2表达的增加，导致不同的衰老表型。

图谱还强调了与神经肌肉连接处相关的核的扩张，这可能反映了神经的再支配，并概述了如何通过再生和慢肌纤维中快速型标记物的上调来减轻快肌纤维的损失。此外，该研究还记录了衰老肌肉微环境在免疫细胞吸引中的作用。总体而言，该研究提供了一个全面的人类骨骼肌衰老资源(https://www.muscleageingcellatlas.org/)以及内部小鼠肌肉图谱，以研究跨物种肌肉衰老的共同特征。

骨骼肌占人们体重的40%，对运动至关重要，在新陈代谢和免疫调节中起着关键作用。骨骼肌的主要成分是多核肌纤维(MFs)，根据其收缩速度、结构蛋白组成和代谢特性(氧化与糖酵解)，可分为“慢肌纤维”(I型)和“快肌纤维”(IIA型、IIX型和中间杂交纤维)。MFs被单个核肌肉干细胞(MuSCs)包围，这些细胞在损伤后可以产生新的MFs。此外，肌肉微环境由支持成纤维细胞、脉管系统、免疫细胞、雪旺细胞和神经元轴突组成，它们将动作电位传递给MFs。

骨骼肌老化的特点是肌肉质量和力量的损失，经常导致肌肉减少。这是导致老年人跌倒和骨折的主要因素，是伤害和死亡的原因第二大因素。在衰老过程中，快速抽搐MFs的数量和大小都有选择性地减少。此外，随着年龄的增长，MuSCs的数量及其对刺激的激活和增殖也会减少。然而，目前尚不清楚这种萎缩的增加是由于基因表达的MFs内在变化，细胞微环境的影响还是两者的结合。其他几个假定的肌肉衰老因素，如干细胞衰老，去神经支配，代谢失调和慢性炎症，也进行了研究。

单细胞和单核骨骼肌老化图谱（图源自Nature Aging）

以前的大多数研究都集中在一种特定的机制或细胞类型上，这给人们对肌肉衰老的整体理解留下了空白。为了解决这个问题，最近的小鼠和人类骨骼肌研究率先使用单细胞RNA测序(snRNA-seq) 或单核RNA测序(snRNA-seq) 来了解肌肉细胞类型的异质性及其在衰老过程中的变化。然而，这两种方法在单独应用于肌肉时都有局限性：液滴单细胞测序方法由于其大尺寸而无法捕获MFs，而单核测序通常缺乏对肌肉微环境中较少的MuSCs和其他单核细胞类型的分辨率。

该研究在成年人的整个生命周期中对肋间肌的关节和snRNA-seq进行了研究。研究发现不同的肌肉干细胞亚群表现出核糖体生物发生基因的减少和CCL2表达的增加，导致不同的衰老表型。该图谱还强调了与神经肌肉连接处相关的核的扩张，这可能反映了神经的再支配，并概述了如何通过再生和慢肌纤维中快速型标记物的上调来减轻快肌纤维的损失。此外，还记录了衰老肌肉微环境在免疫细胞吸引中的作用。总体而言，该研究提供了一个全面的人类骨骼肌衰老资源以及内部小鼠肌肉图谱，以研究不同物种肌肉衰老的共同特征。

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00613-3