Nature子刊 |
既往众多的大规全基因组关联研究(GWAS)在人类基因组上发现了 269 个与前列腺癌发病风险密切相关的风险区域,其中包含了大量单核苷酸多态性 (SNP) 位点,但是其中约 98% 的 SNP 位点位于基因组上的非编码区。
这些非编码区的位点与前列腺癌之间究竟仅仅是统计学上的关联,还是发挥了某种生物学作用,从而如何影响前列腺癌的发生发展,既往研究所知甚少,对其机制也不明朗。
深入了解这些 SNP 位点与前列腺癌进展之间的关系,不但有利于深入理解 SNP 位点的作用,而且是将 SNP 位点从发现到临床转化应用的关键步骤。
3 月 19 日,来自上海长海医院泌尿外科的任善成教授,复旦大学基础医学院与附属肿瘤医院的卫功宏教授(曾任职芬兰奥卢大学)以及加拿大多伦多大学的何厚胜教授团队合作在
Nature Communications
期刊上发表文章
CRISPRi screens reveal a DNA methylation-mediated 3D genome dependent causal mechanism in prostate cancer.
该团队之前的一系列研究确定了大部分位前列腺癌相关的风险 SNP 富集于基因组上的非编码的顺式调控元件(risk-associated cis-regulatory elements, rCREs)区域。
本文通过 CRISPRi 筛选的方式,在前列腺癌细胞系当中研究了 260 个 rCRE 区域的功能,发现不同的 rCRE 在不同细胞系当中有不同的作用,而这些不同的作用可能是由于受到了基因组上的表观遗传修饰影响。
作者进一步针对前列腺癌 8q24.21 风险区域中包含 rs11986220 的 rCRE 进行了深入研究。这一区域在前列腺癌中紧邻癌基因 MYC 及 PVT1。但是既往研究都没有找到该 8q24.21 风险区域中 SNP 基因型与 MYC 表达之间的关联。研究者发现 MYC 基因启动子上游 10.4kb(-10kb)和 2.2kb(-2kb)的区域有两个 CTCF 的转录结合位点。
既往报道显示 CTCF 对染色质的高级结构具有重要调节作用。在前列腺癌中,MYC 上游 -10kb 区域的甲基化会促进 MYC 表达,而 -2kb 区域的甲基化则会抑制 MYC 表达。而正是由于 V16A 细胞和 22RV1 细胞当中 MYC 的 -10kb 区域基因组甲基化的改变,影响了 CTCF 的转录结合,从而影响了 rs11986220 位点对 MYC 表达的远端调控作用,使得同一个 SNP 位点在不同的细胞当中产生了不同的影响。
作者发现该区域的甲基化水平也同样调控 PVT1 的表达量。作者进一步在前列腺癌临床样本中验证了这一结果,根据患者 -10kb 区域甲基化水平分为高和低两组,结果发现仅在高甲基化水平组当中,rs11986220 与 MYC 和 PVT1 表达量呈现相关性,而在低甲基化组则无此相关性。
此项研究加深了人们对前列腺癌中 SNP 的作用及机制的认识,首次发现了在前列腺癌中影响 MYC 表达量的 SNP 位点及其复杂的生物学机制,揭示了 SNP 位点如何影响转录因子与基因组的结合,并且这种结合会受到 DNA 甲基化所调控的 3D 基因组的结构,揭示了基因组表观遗传学的改变与基因组 SNP 位点功能协同交互影响前列腺癌进展。
文章通讯作者为长海医院泌尿外科任善成教授,复旦大学卫功宏教授以及加拿大多伦多大学何厚胜教授。
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