基因疗法获得重大突破，Spark携手辉瑞有望终结血友病

　　近日，Spark Therapeutics公司在2017 HTRS（止血和血栓形成研究学会）科学研讨会上发布了SPK-9001治疗乙型血友病的I/II期试验新进展，结果表明凝血因子IX活性的一致性和持续水平。截止到目前的数据，年出血率（ABR）降低了96％，年化输注率（AIR）下降了99％。

　　如今血友病的主要疗法是定期通过静脉输液补充血液中缺乏的凝血因子。虽然这种疗法能够将血友病患者的预期寿命提高到只比正常人少10年，但是它需要患者定期补充凝血因子来控制内出血，这无疑是一生的负担。所以咯，新型的治疗方案应运而生，其中Spark公司的SPK-9001基因疗法更具代表性。

　　Spark作为一家致力于运用基因疗法治疗遗传疾病的生物医药公司，SPK-9001是该公司的核心产品，一种用于治疗乙型血友病(Hemophilia B)的基因疗法，SPK-9001本质上是经过基因工程改造的腺病毒，其衣壳表达经密码子优化的、高活性的人凝血因子IX，产生内源性的Ⅸ因子，这也是血友病治疗历史上第一个乐观期待的基因治疗方法。

　　2016年6月，SPK-9001在治疗血友病方面初见成效。

　　在欧洲血液学协会年会上，美国制药巨头辉瑞（Pfizer）与合作伙伴Spark Therapeutics宣布，双方合作开发的一款B型血友病基因疗法SPK-9001在一项I/II期临床研究中获得了激动人心的数据。SPK-9001是双方共同推进的基因治疗SPK-FIX项目中的一种先导化合物，目前正开发用于B型血液病的治疗。

　　结果显示一次SPK-9001注射成功实现了持久的、治疗水平的凝血因子IX表达。Spark已在4名患者身上进行了相关试验，且均取得了良好效果。最初接受治疗的四名患者体内提高的凝血因子IX水平少则维持了7周，多则维持了22周。在接受治疗后的这段观察时间里，他们都不需要接受输液来补充凝血因子。如果他们接受传统疗法，在同样的时间段里他们将需要接受100多次输液来补充凝血因子。

　　2016年7月，Spark Therapeutics公司和辉瑞（Pfizer）宣布美国FDA授予Spark公司的主打产品之一SPK-9001突破性疗法认定，这使得该药物在获批的过程中迈进了一大步。

　　2016年12月，Spark和Pfizer在正在举行的ASH会议上公布了Spark-9001的最新I/II期临床结果。此项临床试验共入组了9名中重度患者,第一个患者采用Spark-9001治疗后一年的时间里，不再需要外源的凝血因子IX且没有出现出血事件，而在注射Spark-9001前一年里，经历了98次外源凝血因子IX注射且出现了4次出血事件，目前他的凝血因子IX水平维持在33%，近乎于正常人。

　　对于本次入组的9名患者累计治疗时间超过了1650天，按照他们入组前一年的凝血因子IX注射用量，采用本治疗方案后用量减少99%，没有患者发生IX抑制物或血栓事件。其中8名患者从治疗开始就不再需要注射凝血因子IX，而另外一名患者在开始治疗两天后预防性注射了凝血因子IX以防止关节出血，尽管其凝血因子IX水平为36%，但仍然出现了2次疑似膝关节出血事件。对于其中治疗时间超过12周的7名患者，稳态凝血因子IX水平位于12-46%，平均超过28%，超过12%即可预防关节自发性出血。

　　其中两名患者在注射后4-8周产生了针对病毒载体的免疫反应并伴随短暂的肝酶上升，当中一名患者的凝血因子IX水平由32%降至12%，而另一名患者采用了更为激进的皮质激素类药物控制免疫反应，使其凝血因子IX水平由71%降至68%。虽然如此，这两名患者皆未注射外源凝血因子IX及发生出血事件。Spark指出接受类固醇治疗的患者凝血因子IX活性只下降3％。最新的实验数据集更是增加了Spark的信心。

　　两名患者现在完成了类固醇治疗的过程。在完成类固醇治疗后，两名患者的丙氨酸氨基转移酶水平恢复到基线，水平下降至12％的受试者的凝血因子IX活性也已经稳定了。 Spark说：“从完成类固醇治疗以来的9周内，患者的凝血因子IX活性维持约15％，这可能导致临床结果的改善。另外一名患者的凝血因子IX活性已超过70％。”

　　Katherine . High博士作为Spark的创始人之一及费城儿童医院细胞与分子治疗中心的主任，从1990年代就开始进行血友病患者的基因治疗，经历了该领域的起起伏伏，是该领域的领军人物之一。

　　Spark CSO Katherine High, M.D.在一份声明中说道：“我们的分析表明，口服皮质类固醇的治疗方式有着良好的耐受性，这可能有助于控制SPK-9001输注后的潜在衣壳免疫反应。

　　这些数据可以减轻免疫反应会影响基因治疗的担忧。uniQure则是较早进行血友病基因疗法的公司，一直是Spark的主要竞争对手，虽然Spark的SPK-9001比uniQure的AMT-060有着更高的凝血因子IX表达水平。但UniQure认为在安全这一领域相比较Spark公司来说，自己可能更胜一筹，尽管在研究中一些患者看到的升高的肝酶的问题仍然悬而未决，虽然Spark-9001注射剂量低于uniQure的AMT-0601-2个数量级，理论上较小的注射剂量引起细胞免疫反应的程度要低，然而事实上Spark-9001引起的免疫反应强于AMT-060，这可能与载体的设计有关。

　　事实上，治疗能带给临床上的益处相比较凝血因子IX的活性水平要显得更为重要，例如使患者停止出血和减少输注。 Spark的最新数据显示，SPK-9001的治疗效果持续表现良好。

　　Spark用事实给了广大患者一个承诺，血友病并不再无法根治，基因疗法注定会打破这一魔咒，不久的将来，我们会看到终结血友病不在是梦想!

　　关于血友病

　　乙型血友病是一种罕见的X染色体隐性遗传病。患者编码凝血因子IX的基因上的突变，导致体内凝血因子IX水平显著降低。这会导致患者的凝血功能下降，内出血是患者的常见症状。在有效疗法出现以前，严重的血友病患者经常无法活到成年，平均预期寿命只有11年。

　　关于辉瑞与Spark的合作

　　辉瑞与Spark于2014年达成战略合作，开发血友病基因疗法。根据协议，Spark将负责开展SPK-FIX项目中所有候选产品的全部I/II期临床研究，辉瑞将负责关键临床研究、监管事宜、潜在的全球商业化活动。