多肽药物化学合成的两种分类方法

多肽合成的化学合成根据是否使用固相载体分为液相合成和固相合成两种方法。

1 多肽药物的液相合成: 多肽的液相合成主要在液体中进行，故称之为液相合成法，有逐步合成和片段组合两种策略。逐步合成简洁迅速，用于各种生物活性多肽片段的合成; 片段组合法为多肽合成提供了最有前途的路线，并已成功地合成了多种具有生物活性的多肽，其最大特点是易于纯制。

对于由较少氨基酸组成的多肽，采用液相合成法方便快速，纯度高，且能够大量合成。孙永强等以Fmoc为侧链氨基酸保护基团，逐步缩合合成了十肽曲普瑞林，并且合成的曲普瑞林具有较高的收率。功能化离子液体为载体液相合成技术在多肽合成反应中体现出了明显的优势: 反应的选择性、速度和收率得到了显著的提高，反应后处理方便，离子液体可回收使用等。徐中义等以功能化离子液体为载体成功地合成了ＲGD三肽，并且目标化合物不需要进一步的色谱纯化，产率为84%。此外研究还发现，一些氨基酸经过抗酸性和易于裂解的疏水基团修饰后，通过液相合成的多肽类药物更容易纯化和制备。Okada等以苄醇类疏水基团作为辅助支持物引入多肽的液相合成当中，并且成功地合成了克级的亮丙瑞林，比伐芦定，胃促生长素等多肽类药物。同样利用疏水标记辅助液相合成技术成功地合成了生长激素抑制肽-----生长抑素。

2 多肽药物的固相合成: 固相合成法是将氨基酸的C末端固定在不溶性树脂上，然后在此树脂上依次缩合氨基酸，延长肽链的多肽合成方法。自1963年Merrifield发展成功了固相合成法多肽合成以来，经过不断的改进和完善，到今天固相法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术，表现出了经典液相合成法无法比拟的优点。其中a－氨基用Boc( 叔丁氧羰基) 保护的称为Boc固相合成法，a－氨基用Fmoc( 9－芴甲氧羰基) 保护的称为Fmoc固相合成法。

现如今固相合成法已经广泛应用到多肽合成的各个领域中，对于＜30个氨基酸的多肽一般首选固相合成法。石卫华等应用Fmoc固相合成法，以ＲinkAmide－AMＲesin为载体，DIC/ HOBt 或DIC/HOAt 为缩合剂，采用制备型反相高效液相色谱法进行纯化，结果合成了纯度高达99%，总收率为62%的西曲瑞克精肽。Dixon等通过固相合成法合成了一种结构为环五肽的几丁质酶抑制剂-----argifin，该合成方法的特点是在argifin成环之前，一个受保护的门冬氨酸( Asp) 首先与固相支持物相连接，然后通过Fmoc固相合成法形成一条线性肽链，参与该多肽合成。Afonso等将硼酸基团引入到侧链保护基团中，并联合应用微波辅助Suzuki －Miyaura相互作用形成环肽，成功地合成了一种联芳环肽类药物，该联芳环肽类药物的特点是第3位的氨基酸被取代为3－芳基酪氨酸，以便能够简明和高效的固相合成。