山东大学CancerRes发表癌症研究新发现

　　来自山东大学医学院、美国劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员，证实CUL4A通过调控ZEB1表达诱导了上皮-间质转化(EMT)，促进了癌症转移。这一研究发现发表在12月4日的《癌症研究》(Cancer research)杂志上。

　　论文的通讯作者是山东大学医学院魏光伟(Guangwei Wei)教授，现任美国加州大学旧金山分校客座教授，美国劳伦斯伯克利国家实验室客座研究员。目前主要从事分子肿瘤学和肿瘤转化医学研究，在分子、细胞、动物和临床水平上，研究肿瘤发生、发展、转归、治疗和预后的分子生物学、遗传学、表观遗传学机制及其临床意义。

　　泛素是一个由76个氨基酸残基组成的高度保守的多肽。由泛素介导的蛋白质降解途径受到严格时空调控，是一种特异性的蛋白降解途径。在ATP的催化作用下，泛素被泛素激活酶E1激活，然后转移至泛素结合酶E2，再由泛素连接酶E3将泛素转移至底物，最后多泛素修饰的底物蛋白被蛋白酶体降解。E3募集特异性底物和E2，并介导泛素从E2转移到靶蛋白。因此，E3在整个蛋白质的降解过程中决定着反应的特异性，发挥着至关重要的作用。

　　根据转移泛素的方式不同，E3主要分为两类：RING-finger类泛素连接酶家族和E6AP同源C端(HECT)泛素连接酶家族。RING- finger连接酶家族的成员占据了泛素连接酶的大多数。Cullin-Ring类E3连接酶(CRLs)构成了RING-finger连接酶家族的主体。CRLs参与调节了细胞周期调控、基因转录、信号转导以及胚胎发育等重要的过程。

　　CUL4A是发现较晚的一类CRLs泛素连接酶。研究证实CUL4A在人类多种肿瘤发生发展过程中起重要的作用，但目前对于其在癌症进展和转移中的作用机制尚有待阐明。

　　在这篇文章中，研究人员证实在乳腺癌、卵巢癌、胃癌和大肠癌中的CUL4A水平均升高，其表达水平与远端转移呈正相关。体内外实验表明，CUL4A 在人类正常或恶性乳腺上皮细胞中过表达提高了它们的肿瘤特性，恶性细胞的上皮间质转化及转移能力均显著提高。相比之下，在侵袭性乳腺癌细胞中沉默 CUL4A则抑制了这些过程。

　　通过进一步的机制研究，研究人员发现CUL4A以一种转录相关方式调节了EMT调控基因ZEB1启动子上的组蛋白H3K4me3。沉默ZEB1可以阻断CUL4A驱动的增殖、EMT、肿瘤形成和转移。此外，在人类乳腺癌中ZEB1的表达与CUL4A表达和远端转移呈正相关。

　　这些研究结果表明，CUL4A对乳腺癌细胞的转移行为发挥了极其重要的调控作用。