抗炎药物双氯芬酸或有望增强心肌细胞的重编程

　　一旦发生损伤，人类机体的心脏就很难自我修复，因此这就是治疗人类心力衰竭的首要任务，恢复心脏功能的一种方法就是重编程非心脏的体细胞，比如利用一组心脏转录因子将成纤维细胞重编程为心肌细胞；这或许就避免了使用干细胞作为中间体的需要，同时也避免了刺激现有心肌细胞的增殖，然而与胚胎的成纤维细胞相比，出生后和成体成纤维细胞的重编程效率往往较低，而且目前研究人员也并不清楚重编程机体老化细胞所带来的挑战。

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　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自筑波大学的科学家们通过研究利用一种高通量的筛选方法发现，一种用来治疗炎症和风湿性疾病的药物—双氯芬酸或许能对出生后和成体成纤维细胞进行心脏重编程（并非胚胎细胞），相关研究有望帮助重新定义机体细胞衰老的独特障碍。

　　此前研究人员鉴别出的心脏重编程因子并不适合进行大规模筛选，研究者Taketaro Sadahiro说道，作为一种替代方法，我们开发出了一种先进的技术来对含有8400种化合物的化学文库进行筛选，第一轮筛选中研究者就鉴别出了37种潜在的化合物，第二轮筛选后研究者确定了4种化合物，其中最具潜力的化合物就是双氯芬酸，此前研究人员发现，双氯芬酸能通过抑制COX-2酶以剂量依赖性的方式来改善心脏的重编程，COX-2在出生后和成体的成纤维细胞中会高度表达，同时双氯芬酸还能抑制宿主一系列信号分子，包括多种炎性介导子。

　　研究者发现，在心脏重编程的早期阶段双氯芬酸就能发挥作用，相比TGF和Wnt抑制剂而言，其能快速高效地增加心肌细胞的产生，TGF和Wnt抑制剂能够促进重编程作用。研究者Masaki Ieda说道，与炎症在预防心脏重编程中的重要性相一致，我们的微阵列数据也表明，双氯芬酸能够下调成纤维细胞和炎症基因的表达，并上调心脏基因的表达；因此双氯芬酸主要会沉默成纤维细胞的特性，而这发生在细胞重编程为心肌细胞之前。

　　与COX-2一样，相比胚胎的成纤维细胞而言，与炎症和成纤维细胞相关的基因在出生后和成体细胞中会高度表达，这就表明，炎症和纤维形成是心脏细胞重编程的年龄相关的障碍，本文研究结果对于后期科学家们开发新型疗法为儿科和成年患者进行心脏细胞重编程至关重要。

　　原始出处：

　　Naoto Muraoka, Kaori Nara, Fumiya Tamura, et al. Role of cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2-prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming. Nature Communications, 2019； 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-08626-y