张岩团队揭示心肌细胞DNA修复中的关键作用因子

　　CaMVII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在心脏中占主导地位。过度的CaMVII活化在严重心脏疾病的发病机制中起着关键作用，包括心肌梗塞、心肌病和心力衰竭。然而，CaMVII剪接变异体的特性和CaMVII介导的心脏病理学的机制仍然是难以捉摸的。

　　2019年9月2号，北京大学分子医学研究所张岩研究团队在Nature Cell Biologys上在线发表了题为CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair的研究论文。 该研究揭示了CaMVII在DNA修复调控中的重要作用，还标记了CaMVII-H9-UBE2T-DNA损伤途径作为心肌病和心力衰竭的重要治疗靶点。

　　生物体的基因组不断受到各种应激信号的攻击，导致DNA损伤。过量的DNA损伤会损害基因组的完整性，阻碍DNA的复制和转录。DNA修复可以抵御有害的DNA损伤，从而保持基因组稳定性和细胞活力。DNA修复异常会导致DNA损伤积累和基因组不稳定，导致细胞死亡。新出现的证据表明，DNA损伤在各种心血管疾病中是增强的。然而，心肌细胞DNA修复的机制尚不清楚。

　　在过去的几十年中，CaMKII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在调控心肌细胞死亡中起着重要作用。CaMKII由四个基因编码，CaMKII-α，-β，-γ和-δ，CaMKII-δ是心脏的先兆.CaMKII-δ在两个可变区-外显子13和17(可变区1)和外显子20和22(可变域2)之间交替拼接-生成11个不同的剪接变体。特别是CaMKII-δ2(又称CaMKII-δC)和CaMKII-δ3(又称CaMKII-δB)是目前发现的主要心脏剪接变异体，分别位于细胞质和细胞核中。

CaMKII-δ9介导的心脏DNA损伤和心肌细胞死亡信号示意图

　　此外，CaMKII-δ9也是一种大量表达的剪接变异体，尽管对其在心脏中的生理和病理功能知之甚少。虽然新的证据表明CaMKII-δ2和-δ3对心肌细胞活力的影响不同，甚至相反，但以往的大多数研究表明，CaMKII-δ的激活增强参与了多种心脏疾病的发病机制，如缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心律失常，心肌肥厚和心力衰竭。

　　然而，到目前为止，尚不清楚CaMKII-δ剪接变异体主要与CaMKII介导的心脏病变有关，确切的机制是什么。在此，研究人员试图分析CaMKII-δ剪接变异体在哺乳动物心脏中的前景，并解释CaMKII介导的心脏病理学的机制。