抗肿瘤免疫应答背后的神秘“指挥者”

　　就像行迹隐秘的犯罪团伙头目终于落网，科学家们发现了影响T细胞（抗癌和抗感染）产生的隐藏驱动力，这项研究发表于今天的《Nature》杂志。

　　隐藏的驱动者是Mst1和Mst2激酶，研究人员向我们展示了二者共同作用调节不同类型的树突状细胞功能。树突状细胞是适应性免疫系统的关键，是指挥癌症免疫疗法T细胞的核心力量。

　　“树突状细胞激活适应性免疫反应关系到启动抗肿瘤T细胞的启动，”St. Jude免疫学系教职Hongbo Chi博士说。“但是，我们对不同树突状细胞亚群的不同功能调节却知之甚少。”

　　“我们发现了树突状细胞的活性调整策略，从而塑造免疫反应，为新治疗策略开发提供了线索，”文章一作、Chi实验室的博后研究员Xingrong Du博士说。

　　系统方法

　　数据驱动的系统生物学算法“NetBID”在该研究中起到了关键作用，NetBID的全称是数据驱动的基于网络的贝叶斯推理驱动程序（data-driven network-based Bayesian inference of drivers）。

　　Yu和他的团队整合了Chi实验室和其他来源的基因表达、全蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据，用以逆向工程小鼠树突状细胞的生物网络。研究人员分析了不同树突状细胞亚型的网络差异，令他们惊讶的是，Mst1/2和Hippo信号通路竟然是树突状细胞功能和T细胞应答的关键调节因子。

　　“已知Hippo通路调节动物的器官大小，但从未听说过它参与树突状细胞的免疫功能，跨学科合作是必不可少的，”Chi说。

　　Yu将Mst1/2比作犯罪团伙头目，它的角色隐藏在几层下属背后。“这个数据驱动系统帮助我们找到了操纵树突状细胞亚群不同功能的隐形驱动力，”Yu说。

　　代谢与信号转导

　　这项研究重点关注对免疫系统有不同影响的树突状细胞亚群：1）CD8α+树突状细胞，启动CD8 T细胞生产对抗肿瘤和感染；2）CD8α-树突状细胞，启动另一种T细胞亚型生产。

　　通过比较不同树突状细胞代谢活性，研究人员发现CD8α+细胞比CD8α-细胞更具代谢活性，线粒体氧代谢（免费索取：高效经济的实时测定活细胞代谢途径）也证实了这一结论。研究人员还发现，操纵代谢也能影响CD8α+树突状细胞功能和T细胞启动。

　　“众所周知，新陈代谢干扰免疫反应，这项研究首次定义，新陈代谢不仅影响免疫细胞功能，而且在Hippo通路控制下，两种树突状细胞亚型的新陈代谢截然不同，”Chi说。“此外，我们还发现，调控代谢可以直接影响树突状细胞亚群功能。”

　　Mst1/2在细胞因子（调节免疫反应的分泌小分子）信号转导中起关键作用。Mst1/2采用了一种非常规的途径启动T细胞：NF-κB信号通路触发细胞因子白细胞介素12（interleukin-12，IL-12）生产，IL-12促进CD8α+细胞功能，紧接着启动CD8 T细胞应答。

　　“研究表明，Mst1/2整合代谢活性和细胞因子信号可选择性地驱动CD8α+树突状细胞功能，”Chi说。

　　“NetBID算法还可以用来挖掘其他数据集的隐藏驱动，”Yu说。“目前，该算法已被用于分析不同癌症亚型之间或耐药/敏感癌症患者之间的网络差异，以识别潜在的治疗靶点和生物标志物。”