无创DNA检测的“创口”：真能保证“无创”吗

　　近日，一篇《华大癌变》的文章在微信朋友圈流传，让无创DNA产前检测技术（NIPT）再次进入公众视野。低风险、高筛查率，这项让医疗机构、商业公司乃至患者“推崇”的新技术，却依然无法避免唐氏综合征患儿的诞生。

　　由此，曾经“包打天下”的产前检测技术遭到质疑：“无创”的DNA检测真的能保证“无创”吗？

　　筛查≠诊断

　　目前，产前筛查的方法主要包括唐氏血清学产前筛查（简称“唐筛”）、无创DNA产前检测和超声波检查三类。其中，唐筛是通过抽取孕妇外周血，计算胎儿发生21三体综合征（唐氏综合征）、18三体综合征、开放性神经管缺陷的风险度。NIPT通过抽取孕妇外周血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的胎儿游离DNA进行测序，并将测序结果进行生物信息学分析，得出胎儿患21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的风险。而超声波检查则通过示波屏显示胎儿器官和组织对超声的反射和减弱规律，以检测胎儿外表结构缺陷等发育情况。

　　临床实践中，医生会通过筛查患病风险的情况，决定是否有必要进行下一步产前诊断以及如何诊断。产前诊断是通过羊膜腔穿刺（羊膜穿刺术）、绒毛取样等有创穿刺技术，获取胎儿细胞成分，以诊断胎儿是否患有某些先天性缺陷和遗传性疾病。

　　产前筛查和产前诊断关注的重点都在于常见胎儿遗传疾病和重大出生缺陷问题。

　　首都医科大学北京妇产医院主任医师王欣介绍，一般情况下，如果唐筛显示21三体综合征或18三体综合征结果为低风险，医生只建议常规产检；若为临界风险，则建议做NIPT进一步检查；若为高风险，就必须进行产前诊断。

　　而临床中最常用的产前诊断方法是羊膜腔穿刺，是胎儿染色体病诊断的“金标准”，能检测胎儿所有的染色体数目异常以及大片段的染色体结构异常。虽然羊膜腔穿刺可能引起胎儿流产风险在0.5%~1%之间，而且有可能诱发子宫收缩、宫腔内感染等并发症，但从临床检验角度来看，权衡获益和风险，其依然是目前非常成熟的产前诊断取材技术。

　　现实中，孕妇对羊膜穿刺术的接受度不高，主要还是顾忌其是介入性的“有创”检查以及带来的并发症风险。而NIPT则可以降低由羊膜穿刺术带来的风险，因此容易受到孕妇的青睐。

　　NIPT主要筛查21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的情况。与其他染色体数目异常的胎儿相比（如16三体胎儿，在孕期就会发生死胎或流产），21、18和13号染色体数目异常的胎儿不仅发病率较高，而且胎儿仍可存活的可能性也最高（特别是21三体胎儿）。因此，2016年，原国家卫生计生委制定的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》，明确规定“孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断的目标疾病为3种常见胎儿染色体非整倍体异常，即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征”。

　　随着技术的发展，目前，DNA产前筛查可以检测某些染色体片段的缺失或重复，如NIPT-PLUS项目（覆盖3种常见染色体非整倍体、4种性染色体非整倍体及7种染色体微缺失综合征），但这些并不在国家规定的NIPT筛查范围内。一般来说，对于需要做NIPT的孕妇，如果没有明确遗传病家族史，只需进行常规NIPT检测即可。

　　采访过程中，受访临床医生均表达了相同的观点，即此类检查费用较高，如果列入常规DNA产前筛查范围普遍推行，并不符合卫生经济学的相关规律。

　　上述专家分析，由于NIPT技术的过度推销、行业内利益驱动等原因，存在部分临床医生会刻意推荐孕妇使用NIPT项目的情况。同时，也不排除有些医生过度信任技术本身，在未充分掌握产前筛查和产前诊断指征的情况下，造成误诊、漏诊。

　　低风险≠无风险

　　事实上，临床中任何诊断方法、仪器设备都不能保证100%的准确度，存在一定的假阳性或假阴性的问题。那么，排除医生主观因素的影响，胎儿有病未查出、没病查出有，则直接关系到NIPT技术的成熟度以及是否滥用的问题。

　　中科院北京基因组所研究员于军介绍，虽然NIPT技术本身比较成熟，但是，考虑到NIPT的检测标本是孕妇的外周血，不确定性因素依然很多。

　　首先，孕妇妊娠的起始时间点无法确定，胎儿DNA在母体血液中达到含量高峰的时间点也无法确定，而NIPT最佳的取血时间是胎儿DNA在母体血液中含量最高时。这两个窗口时间的不确定性，对NIPT的准确度势必造成影响。

　　一般来说，如果想要做筛查，血浆中胎儿DNA的浓度至少要达到4%。而临床中最稳健的NIPT操作，应先检测血浆样本中胎儿DNA的浓度。遗憾的是，实际操作中并非每个检测机构都严格按照流程走。

　　其次，NIPT主要依靠DNA测序的结果进行分析，测序的用量与成本直接相关。DNA测序用哪种方法测，怎么测，是捕获，还是侧重分析，都会对DNA测序结果都会产生影响，流程必须规范。

　　实操中，准确规范地进行NIPT，需要在孕妇血液中进行多条DNA的分析，比如500万条、1000万条、2000万条等，这涉及到统计方面的问题。但有些公司为降低成本，就会做比较少量的DNA，这样准确度自然也会降低。

　　业内人士认为，国家相关机构或医学组织需要制定一些指导原则，规范检测机构在做NIPT时的操作细节。

　　从技术方面来说，NIPT作为一项产前筛查技术，允许存在漏筛和差错。但筛查结果为低风险，不等同于胎儿无患病风险，后续超声检查发现异常后，仍需进一步进行产前诊断。

　　“NIPT不是诊断，只是筛查。受检者一定要认识这一点，不要指望靠它‘打天下’。” 王欣说。

　　例如，因染色体疾病种类繁多，同一种病症会有不同的染色体异常表现，不同的病症也会有同一种染色体异常表现，不能根据某一染色体的表现做出单一判断。因此，医学遗传学的检查和咨询非常复杂。

　　对此，苏州大学附属第二医院主任医师凌莉也持相同看法。她认为，这些检测方法或仪器设备，扮演的角色是尽可能地辅助人们发现遗传缺陷。

　　王欣曾在临床中遇到一项医疗鉴定案例：孕妇怀孕期间，医务人员严格按照操作规范，对其进行产前检查、产前筛查和产前诊断，未发现高风险提示和异常。后来，因胎儿生长受限对孕妇行剖宫产，后续检查确诊该女婴患有21三体综合征。

　　“具体的医疗行为都遵守了相关操作规范，但这种极小概率事件还是发生了。究其原因，还是与技术的局限性和医学遗传学疾病的复杂性有关。”她强调。

　　技术成熟≠服务模式成熟

　　就NIPT而言，国家相关部门早已制定技术规范，要求医疗机构要严格按照规范要求，完善规章制度，做好筛查、诊断和随访等环节的有效衔接，规范提供DNA产前筛查与诊断服务。

　　NIPT的技术原理是基因检测，基因检测不仅可以预测胎儿患出生缺陷的风险，也可以进行肿瘤靶基因的检测、个性化用药以及感染性疾病耐药性的检测等，给人们带来巨大福祉。为满足检测需求，近几年，国内许多公司开展基因检测等第三方临床检测服务。

　　“但是，目前我国还没有成熟的基因检测服务模式。科学、规范的服务模式有待探索，技术流程和服务模式的成本也需要规范，来兼顾供检者和受检者双方的利益。”于军说。

　　据了解，开展基因检测服务项目前，有关机构需要向国家监管部门报批，审批通过后方可进入医院。但一些公司没有按规定流程报批，直接面向医院提供检测服务。国家有规有法，但公司依从性不够。另外，许多受检者在接受检测服务前，没有充分了解技术，不清数基因检测不能“打包票”，存在被误导的情况。

　　对此，中国工程院院士程京在接受《中国科学报》记者采访时提示，面对包括NIPT在内的DNA检测，供检者和受检者都要遵循规范、保持理性。

　　他强调，一方面，从事基因检测服务的公司要遵纪守法，自觉接受国家相关部门的监督和管理，不能为了追求销售量而过度渲染技术；另一方面，老百姓在进行基因检测相关服务时多向专业人士咨询，包括适用人群和风险等，“毕竟这关乎到自身的利益，知情同意书不是只签个字那么简单”。