来自浙江大学的研究人员证实,E3泛素连接酶CRL4ACRBN可限制大电导钙激活钾通道(BK)的活性,阻止癫痫发生。这一研究发现发表在5月21日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。
论文的通讯作者是浙江大学生命科学研究院的仓勇(Yong Cang)教授,其主要从事癌症发生机理、分子信号转导及蛋白质修饰方面的研究工作,先后以第一作者或通讯作者在Cell、PNAS、EMBO Journal等高影响因子的国际权威科学杂志上发表多篇论文。
癫痫是神经科常见的一组慢性疾患,由于脑病变和放电起源部位不同,癫痫发作可表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。离子通道时体内可兴奋性组织兴奋性调节的基础,其功能发生改变可导致某些遗传性疾病的发生。1979年Peltola J等最先提出配体门控通道抗体与癫痫密切相关,至今很多研究表明癫痫是离子通道病,但具体的致病机制仍未完全清楚。
钾离子通道是在进化中最早产生的一种离子通道,在多种细胞类型中有广泛的分布。特别是在可兴奋细胞,例如神经元、心肌以及肌肉细胞中,电压依赖性的钾通道是动作电位的基础,是发挥可兴奋细胞功能的关键因素之一。钾通道具有多种亚型。
BK通道是Slo基因编码的一类具有重要功能的钾离子通道亚型。BK通道在可兴奋细胞和非可兴奋细胞中都有分布,参与多种细胞功能过程,包括动作电位复极化、快速后超极化、神经兴奋性、神经递质释放、血管平滑肌以及激素分泌等。近年来的研究表明BK通道异常与癫痫、哮喘和心血管等疾病密切相关,更好地了解BK通道的运作机制有可能帮助科学家找到治疗这些疾病的新途径。
在这篇文章中,研究人员报告称证实E3泛素连接酶CRL4ACRBN可靶向BK通道使其多聚泛素化(polyubiquitination)并滞留在内质网中(ER)。CRL4ACRBN失活可使得去泛素化的BK通道脱离内质网到达质膜,由此显著提高了通道活性。大脑中携带CRL4ACRBN突变或用CRL4ACRBN抑制剂处理的小鼠对于诱导癫痫非常的敏感,而阻断BK通道则可拮抗这一效应。此外,研究人员证实最终在年老之时突变小鼠形成了自发性癫痫症。
这些结果表明了,在于细胞表面表达之前BK通道泛素化是阻止系统性神经元兴奋及癫痫发作的一个重要步骤。
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