男性更易患结直肠癌的潜在机理

　　研究发现，女性结直肠癌(CRC)患者的麦芽香肉杆菌(Carnobacterium maltaromatium )特异性减少。然而，麦芽香肉杆菌如何影响结直肠癌的发展仍然知之甚少。

　　2023年7月20日，香港中文大学于君、胡嘉麒（William Ka Kei Wu）及Matthew Tak Vai Chan共同通讯在Cancer Cell 在线发表了题为“Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice”的研究论文，该研究发现在两种小鼠CRC模型中，给予麦芽香肉杆菌能以雌性特异性的方式减少肠道肿瘤的形成。

　　研究结果显示雌激素通过增加与该细菌的DD-CPase结合的SLC3A2的结肠表达，增加了麦芽香肉杆菌的附着和定植。代谢组学和转录组学分析揭示了麦芽香肉杆菌灌胃小鼠肠道中维生素D相关代谢物丰度的增加和维生素D受体(VDR)信号的粘膜激活以肠道微生物组和VDR依赖的方式。总之，麦芽香肉杆菌以雌激素依赖的方式定植肠道，并与其他微生物一起增加肠道维生素D的产生，激活宿主VDR以抑制结直肠癌。

　　另外，2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Targeting N6-methyladenosine reader YTHDF1 with siRNA boosts anti-tumor immunity in NASH-HCC by inhibiting EZH2-IL-6 axis 2”的研究论文，该研究探讨了YTHDF1在NASH-HCC中的功能作用、分子机制及其与肿瘤免疫微环境的相互作用。该研究发现YTHDF1通过EZH2-IL-6信号传导促进NASH-HCC的肿瘤发生，其招募和激活MDSCs导致细胞毒性CD8+ T细胞功能障碍。YTHDF1可能是提高NASH-HCC抗PD-1免疫治疗应答的新靶点。

　　2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明假长双歧杆菌产生的乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝疾病相关的肝细胞癌。该研究表明假长双歧杆菌通过肠-肝轴分泌抗肿瘤代谢物乙酸盐，对NAFLD-HCC具有保护作用。假长双歧杆菌是预防NAFLD -2型HCC的潜在益生菌。

　　2023年6月29日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=28）在线发表题为“Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究论文，该研究发现可溶性纤维菊粉（inulin）被发现比不溶性纤维素更有效地抑制小鼠NASH进展，如肝脏脂肪变性、坏死炎症、球囊和纤维化的减少。该研究采用稳定同位素探测追踪在NASH进展过程中13C-菊粉在肠道细菌基因组和代谢物中的掺入。该研究发现狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis ）富含13C-菊粉。13C-菊粉宏基因组和代谢组的整合表明，狄氏副拟杆菌利用菊粉产生了十五烷酸，一种奇链脂肪酸，这在体外和无菌小鼠中得到了证实。狄氏副拟杆菌或十五烷酸对小鼠NASH有保护作用。在机制上，菊粉、狄氏副拟杆菌或十五烷酸可以恢复NASH模型中的肠道屏障功能，从而降低血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。总的来说，这表明肠道菌群成员可以利用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢性疾病。

　　2023年5月9日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology 在线发表了题为“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究论文，该研究揭示了AlkB同源物5 (ALKBH5)，一种RNA N6 -甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驱动免疫抑制，是促进结直肠癌ICB治疗的分子靶点。该研究在CRC中发现了ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1轴，该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。研究结果表明，靶向ALKBH5是一种很有前途的策略，能使CRC对免疫治疗重新敏感。

　　2023年3月22日，香港中文大学于君及北京大学季加孚共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“The N6-methyladenine DNA demethylase ALKBH1 promotes gastric carcinogenesis by disrupting NRF1 binding capacity”的研究论文，该研究发现胃癌(GC)细胞和肿瘤与正常的胃组织和细胞相比，6mA水平明显降低。6mA在周围的转录起始位点大量存在，并出现在共识基序上。在6mA调节因子中，与邻近正常组织相比，去甲基化酶ALKBH1在GC组织中显著过表达。此外，ALKBH1的高表达与GC患者的低生存率相关。敲除小鼠ALKBH1可损害化学诱导的胃癌发生。机制上，ALKBH1通过介导DNA 6mA去甲基化来抑制基因表达。特别是，6mA位点在NRF1结合序列中富集，并被ALKBH1靶向去甲基化。ALKBH1诱导的6mA去甲基化抑制NRF1驱动的下游靶标转录，包括参与AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路的多个基因。因此，ALKBH1抑制AMPK信号，导致代谢向Warburg效应转变，促进肿瘤发生。

　　2023年1月30日，香港中文大学于君团队在Gut 杂志在线发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，该研究通过整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq发现p65/Rela是YTHDF1的靶点。YTHDF1促进p65转译上调CXCL1，增加MDSC通过CXCL1 -cxcr2轴的迁移。增加的MSDCs在TIME中拮抗功能性CD8+ T细胞。重要的是，通过CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)或VNPs-siYTHDF1靶向YTHDF1增强了MSI-H CRC中的抗PD1疗效，并克服了MSS CRC中的抗PD1耐药性。总之，该研究表明YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴抑制抗肿瘤免疫，促进CRC，是免疫检查点阻断治疗的治疗靶点。

　　结直肠癌(CRC)是一种常见且致命的恶性肿瘤。消耗CRC的细菌作为益生菌和/或其代谢物可能会产生一个不允许CRC发展的肠道微环境。特别是，由于其天然来源，这些制剂具有相对较高的安全性。最近的一项临床研究表明，双歧杆菌和乳杆菌可降低结直肠癌术后患者的促炎细胞因子水平。该研究发现两种在CRC缺失的细菌，即嗜热链球菌和鸡乳杆菌，分别通过分泌β-半乳糖苷酶和吲哚-3乳酸来阻止小鼠肠道肿瘤的发生。此外，益生菌分泌的抑瘤代谢物可以发挥直接的抗癌作用。为了开发益生菌作为预防结直肠癌的策略，鉴定其他耗尽CRC的细菌是关键。

　　男性患结直肠癌的风险高于女性。在这方面，肠道微生物群的性别特异性差异可能是人类疾病中观察到的性别差异的基础。然而，肠道菌群如何影响结直肠癌的发展仍然知之甚少。值得注意的是，性激素对肠道微生物群的影响和对同一微生物群落的性别特异性反应都有报道。人类研究也报告了男性肠道微生物群的变化更大，性别特异性微生物相互作用对慢性疲劳综合征的症状表现有很强的影响。因此，肠道组织直接暴露于肠道微生物要求在设计基于益生菌的干预措施时考虑肠道微生物群的性别特异性差异。

　　该研究通过对结直肠癌患者和健康对照者的多队列粪便样本进行鸟枪宏基因组测序，确定了5种候选益生菌 (S. thermophilus, L. gallinarum, Carnobacterium maltaromaticum, Clostridium butyricum, and Streptococcus salivarius )在结直肠癌中消失。然而，麦芽香肉杆菌的抗结直肠癌作用尚不清楚。麦芽香肉杆菌最初是作为乳酸菌从牛奶中分离出来的，后来被用于生产即食肉类。由于其强大的细菌素生产能力，麦芽香肉杆菌对鱼类和肉类产品中的致病菌(如单核细胞增生李斯特菌)具有保护作用。

　　该研究发现麦芽香肉杆菌在结直肠癌患者的粪便样本中以性别特异性的方式显著减少。该研究在此展示了麦芽香肉杆菌的性别特异性CRC抑制作用。该研究进一步发现了麦芽香肉杆菌促进肠道维生素D的产生，从而激活结肠粘膜维生素D受体(VDR)信号。因此，该研究结果表明，性别特异性微生物可以调节性别差异的结直肠癌进展。