相比于CART细胞，CARM细胞可能更有效对抗实体瘤

　　嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞疗法已引发血癌治疗变革，但在治疗实体瘤方面面临挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员也许有一种替代T细胞疗法的方法来克服这些挑战。他们的研究表明对巨噬细胞---一种吞噬体内入侵者的免疫细胞---进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。他们能够证实这些经基因改造后表达CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤。这项概念验证研究的结果于2020年3月23日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。

　　图片来自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-020-0462-y。

　　这项研究中的方法与CAR-T细胞疗法密切相关。在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取出的T细胞（另一种免疫细胞）经基因改造后表达CAR来对抗癌症。但是，这种新的方法具有一些关键差异。最重要的是，它以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。

　　巨噬细胞与T细胞的另一个主要区别在于它们是身体对病毒感染的第一反应者。从历史上看，这在试图对它们进行基因改造来攻击癌症方面提出了挑战，这是因为巨噬细胞不易被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。

　　论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心成员Saar Gill博士说，“多年来，我们已经知道如何对T细胞进行基因改造来做到这一点，但是巨噬细胞天生对我们在CAR-T细胞中使用的病毒载体转染具有抵抗力，这一事实提出了一个独特的挑战。在这项研究中，我们利用一种嵌合腺病毒载体成功地克服这一挑战。”

　　事实上，这种抗病毒特性带来了另一个意想不到的好处。巨噬细胞通常是被癌症招募的首批细胞之一，它们被用来帮助而不是吞噬肿瘤。但是，Gill及其研究团队发现在导入病毒载体后，这些经过基因改造的巨噬细胞不仅表达CAR，而且还转化为高度促炎性细胞。这种转化允许巨噬细胞抵抗肿瘤的招募。

　　这些研究人员说，CAR-M细胞在发起攻击时也可能能够刺激免疫系统的其余部分，这可能为触发更强的免疫反应打开大门。

　　论文第一作者Michael Klichinsky博士说，“设法让人体的强大免疫系统的其余部分加入战斗中意味着所产生的影响比细胞疗法本身更大，因此我们的未来研究将包括努力更好地了解这种可能性，以及我们如何可能能够利用这一点来杀死癌症。”

　　这篇论文代表了Klichinsky在Gill实验室的研究生生涯的顶峰。基于CAR-M细胞方法，Klichinsky和Gill随后共同创立了一家名为Carisma Therapeutics的公司。