研究利用体内产生的内源性大麻素对抗肠道感染

　　在一项新的研究中，来自美国得克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现作为体内产生的与大麻中的化学物有共同特点的信号分子，内源性大麻素（endocannabinoid）可以关闭一些致病性肠道细菌定植、增殖和致病所需的基因。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens”。

　　图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.022。

　　这些研究结果可能有助于解释为什么大麻植物可以减轻各种肠道疾病的症状，并最终可能让人们开发出对抗胃肠道感染的新方法。

　　内源性大麻素于1992年被发现，是一种基于脂质的神经递质，在体内发挥着多种作用，包括调节免疫力、食欲和情绪。大麻及其衍生物长期以来一直被用于缓解慢性胃肠道疾病，包括肠易激综合征和炎症性肠病。已有研究表明体内内源性大麻素系统的失调会导致肠道炎症，并影响肠道微生物群的构成，即栖息在消化道内的不同细菌种类的数量。

　　然而，论文通信作者、得克萨斯大学西南医学中心微生物学与生物化学教授Vanessa Sperandio博士说，内源性大麻素是否会影响对致病性胃肠道感染的敏感性一直是未知数。

　　为了帮助回答这个问题，Sperandio和她的同事们研究了经过基因修饰后在包括肠道在内的各种器官中过量产生强效的哺乳动物内源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoyl glycerol, 2-AG）的小鼠。当用一种攻击结肠并引起明显炎症和腹泻的称为柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的细菌病原体感染这些经过基因修饰小鼠（下称突变小鼠）和它们的未经过基因修饰的同窝出生小鼠（下称野生小鼠）时，与野生小鼠表现出的更极端的胃肠不适相比，突变小鼠只出现了轻微症状。对突变小鼠结肠的检查显示，炎症和感染的迹象要低得多。相比于野生小鼠，这些突变小鼠的粪便中柠檬酸杆菌的含量也显著降低，而且它们更早地清除了这种细菌感染。用一种能提高肠道中2-AG水平的药物治疗野生小鼠，也产生了类似的积极效果。

　　Sperandio团队发现，提高2-AG的水平还可以减弱小鼠中的鼠伤寒沙门氏菌感染，并阻碍肠出血性大肠杆菌--一种感染人类的特别危险的胃肠道细菌--表达成功感染所需的毒力特征。相反，当这些研究人员用四氢利普司他汀（tetrahydrolipstatin）处理培养皿中的哺乳动物细胞时，它们变得更容易受到细菌病原体的影响。四氢利普司他汀是一种经美国食品药物管理局（FDA）批准的化合物，以商品名Alli的名义在市场上销售。

　　进一步的实验表明，2-AG通过阻断一种称为QseC的细菌受体，对柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌产生这些作用。当这种受体感知到宿主信号分子肾上腺素和去甲肾上腺素时，它就会触发建立感染所必需的分子级联反应。Sperandio解释说，用2-AG堵住这种受体可以防止这个毒力程序的激活，从而有助于阻止感染。

　　Sperandio指出，这些发现可能有助于解释使用大麻对炎症性肠病的一些影响。虽然已有研究表明，大麻可以降低炎症，但是最近的研究表明，这些疾病也往往与可能受到植物大麻素积极影响的细菌有关。

　　此外，大麻化合物或合成衍生物最终可能帮助患者在不使用抗生素的情况下阻止肠道细菌感染。Sperandio说，这对肠出血性大肠杆菌引起的感染可能特别有用，当用抗生素治疗时，大肠杆菌产生一种致命的毒素，从而使得抗生素不仅适得其反，而且极其危险。她补充说，鉴于许多在身体其他地方定植的毒力很强的细菌也具有QseC受体，这种策略可以更广泛地用于对抗各种感染。

　　她说，“通过利用体内和植物中产生的天然化合物的力量，我们最终可能以一种全新的方式治疗感染。”