研究揭示启动胚胎干细胞分化的表观遗传调控机制

cJUN启动胚胎干细胞分化的表观遗传调控机制示意图。课题组 供图

　　中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称广州健康院）研究员刘晶课题组与西湖大学研究员裴端卿课题组合作揭示了染色质重塑复合物BAF和组蛋白修饰H3K27ac通过调控染色质可及性变化启动胚胎干细胞分化的分子机制。相关研究6月16日在线发表于Cell & Bioscience杂志。

　　团队早期发现原癌基因cJUN可快速诱导小鼠胚胎干细胞多能性的退出，8h cJUN的即可导致胚胎干细胞走向不可逆的分化。通过基于CRISPR/Cas9的全基因组敲除的遗传学筛选发现了染色质重塑复合物BAFs（Brg/Brahma-associated factors）的亚基SS18通过相分离的机制调控干细胞分化过程（Nature Communications, 2021）。

　　利用该快速高效的干细胞分化系统，研究人员深入研究了其中的表观遗传调控机制。研究结果表明8h cJUN的过表达便可引起了广泛的染色质可及性动态变化，其具体特征体现在多能性相关基因位点的关闭和体细胞相关基因位点的开放。与此相一致，染色质重塑复合物BAF快速从多能性位点转移到体细胞相关位点，敲降BAF核心亚基Brg1显著的阻碍了cJUN过表达带来的染色质开放以及干细胞分化进程。研究人员进一步对多种表观遗传修饰在干细胞分化过程中的基因组定位进行了研究，最终发现H3K27ac影响BAF复合物在干细胞分化过程中的定位，进而影响染色质可及性及基因表达调控，最终调节cJUN驱动的干细胞分化进程。

　　该研究建立了染色质重塑复合物、组蛋白修饰和转录因子协同调控细胞命运转变的模型，从多维层面揭示了细胞命运调控规律，为理解发育分化和肿瘤发生发展机制提供了借鉴，也为研究早期胚胎发育的关键事件及分子机制提供了简单高效的体外研究系统。

　　刘晶研究员和裴端卿教授为该论文共同通讯作者，广州健康院博士生林润霞、翟梓蔚和西湖大学博士后匡俊企为论文的共同第一作者。广州健康院张小飞研究员和李轶副研究员对该工作进行了重要的指导和支持。

　　该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划，中国科学院“战略性先导科技专项”、中国科学院前沿科学重点研究项目、广东省科技计划项目、生物岛实验室前沿探索项目等的经费支持。