第二军医大等发表肺癌研究新成果

　　近日，第二军医大学、华东师范大学、中南大学第三湘雅医院及德州大学奥斯汀分校的研究人员，在美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》发表题为“Inhibition of non-small cell lung cancer (NSCLC) growth by a novel small molecular inhibitor of EGFR”的研究。在这项研究中，研究人员筛选了实验室中合成的一个新化合物化学库，并鉴定了一种新的化合物，名为WB-308。并指出，WB-308可做为吉非替尼一种理想的替代品，在非小细胞肺癌的临床治疗中具有潜在的应用价值。

　　尽管研究人员进行了大量临床试验，旨在提高患者生存率，但是肺癌仍然是全球男性和女性癌症相关死亡率的主要原因。肺癌有两种主要类型；一类是非小细胞肺癌（NSCLC；占所有肺癌的80%），包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌；另一种类型是小细胞肺癌，表现出神经内分泌特征。延伸阅读：《Cancer》：头颈癌和非小细胞肺癌的新生物标志物。

　　根据最新报道，非小细胞肺癌的平均存活率仅为16%。超过一半的肺癌病例在转移后才被确诊，其中位生存时间为8个月。约80%的肺癌病例为非小细胞肺癌（NSCLC），通常是在晚期才被诊断。关于肺癌的死亡率，80%到90%的病例与转移性有关，其中一种最常见的情况是骨转移。在肺癌骨转移中，最常见的靶器官是脊柱，这会对病人的康复率和生活质量造成更加严重的后果。

　　越来越多的证据表明，表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发生、耐药性、复发和各种癌症的转移过程中起着关键的作用。作为一种最常见的胞外蛋白配体表皮生长因子家族（EGF家族）的细胞表面受体，表皮生长因子受体属于ErbB受体家族。下游的信号蛋白参与多种信号转导通路，如MAPK、AKT、ERK1 / 2和JNK途径，通过EGFR自身磷酸化而触发。

　　此外，根据它们对DNA合成的致癌作用和促细胞增殖的特性，它们与肿瘤发生有关。同时，导致EGFR过度表达或过度活动的基因突变，也与许多癌症有关，包括肺癌，特别是非小细胞肺癌。鉴于EGFR是非小细胞肺癌一个最常见的突变基因，EGFR已被认为是非小细胞肺癌治疗的重要靶标。同时，吉非替尼（Gefitinib）被认为是非小细胞肺癌治疗主要的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其通过抑制EGFR致癌信号而发挥作用。

　　药物吉非替尼耐药性主要是由于发生在EGFR激酶结构域内的突变而造成的。自从Paez JG最初报道EGFR相关突变可改变药物治疗的效果以来，也有研究揭示了其他的耐药性分子机制。其中，改变药物敏感性的EGFR-TKIs突变，通常发生在外显子18-21，其中49%含有外显子19缺失突变，这些EGFR突变中有45%包含外显子21的点突变L858R。这两种类型的EGFR突变可增加EGFR激酶活性，从而导致NSCLC患者对EGFR-TKIs临床治疗的敏感性增加。

　　此外，并非所有的突变都会导致治疗敏感性增加。例如，包括外显子20插入的基因突变，赋予了EGFR-TKIs耐药性。近一半的耐药NSCLC患者在EGFR的外显子20具有T790M突变，这被认为是耐药性的主要原因。在EGFR 中T790M的二次突变也与耐药性以及MET扩增相关。大多数的突变，除了T790M或Met扩增，可通过适当的选择和二代酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼和Afatinib）的组合而得以消除。然而，目前还没有有效的TKI可用于具有T790M和MET扩增突变的非小细胞肺癌。因此，开发靶定EGFR的新的小分子就具有重要意义，可以克服肺癌治疗中的化疗耐药性，特别是肺癌。

　　在这项研究中，研究人员筛选了实验室中合成的一个新化合物化学库，并鉴定了一种新的化合物，名为WB-308。WB-308是一种强有力的抑制剂，可有效地对抗野生型和突变型EGFR激酶活性，反过来，又表现出惊人的非小细胞肺抗癌疗效。此外，这些结果表明，当与现有的EGFR抑制化合物（如吉非替尼）相比时，WB-308的独特性在于它的细胞毒性减弱。

　　总之，该研究小组目前进行的WB-308临床前研究表明，WB-308的作用类似于吉非替尼，并损害EGFR激酶的活性，从而抑制非小细胞肺癌的细胞生长。此外，小鼠模型表明，WB-308的全身给药，可防止肺癌细胞移植瘤模型，尤其是患者来源的异种移植小鼠模型。研究得出结论：WB-308可做为吉非替尼的一种理想替代品，在NSCLC的临床治疗中具有潜在的应用价值。