美丽的乌贼奇妙的共生科学家开创微生物组研究

　　 尽管水族箱看上去空空如也，但里面其实有一些东西。一双眼睛从底砂中伸出来，它们的主人被轻而易举地捞进一个玻璃碗中。起初，这个生物看起来像一颗榛果松露，小小的、圆圆的，身上布满了小斑点。但轻轻一抖，这些沙粒斑点便脱落下来，一只约拇指大小的雌性夏威夷短尾乌贼便出现了。

　　碗里没有其他动物，但这只乌贼并不孤独。它身体的下面含有一个两腔的发光器官，里面充满了被称为费氏弧菌的发光细菌。在野外，这些细菌发出的光亮被认为可与夜空倾泻而下的月光媲美。它能消除乌贼的影子，从而帮助其在捕食对象面前“隐形”。于是，从下面看，乌贼是不可见的。而从上面看，它们又很迷人。“它们太美丽了。”在美国威斯康星大学麦迪逊分校动物学家Margaret McFall-Ngai看来，这些乌贼是绝佳的实验室动物。

　　为微生物组研究打下基础

　　几乎没有什么事情能比短尾乌贼和费氏弧菌之间的合作关系更让McFall-Ngai激动万分。当然，这是在作了超过26年的研究之后才收获的成果。在此期间，McFall-Ngai发现这种共生关系的亲密程度超出之前任何人的想象。在与宿主建立完全忠诚的关系上，费氏弧菌要远胜过其他微生物。它同乌贼的免疫系统相互作用，调节其生物钟，并通过改变乌贼的身体影响其早期发育。

　　其中一些发现帮助McFall-Ngai开创了自己的研究领域。当McFall-Ngai在1978年开始自己的学术生涯时，微生物学家几乎完全将注意力放在病原体和疾病上面。但在过去的10年间，基因测序技术的发展使得科学家辨别出生活在人和其他动物体内的上万亿种微生物，并且发现了这些微生物如何促进宿主的发育、消化甚至是行为。对于这些被统称为微生物组的研究，是当下生物学最热门的领域之一，而由McFall-Ngai作出的一些发现为其打下了基础。“在大家关注动物—微生物互相作用之前，她便在该领域开展了开创性的研究，使得微生物组成为一个很有吸引力的话题。”加州理工学院地球生物学家Dianne Newman表示。

　　不过，微生物组研究的兴起可谓喜忧参半。注意力和资金主要被放在那些测序大批微生物尤其是人体内微生物以及探寻它们如何影响健康的项目上。当资金支持日益紧缩时，乌贼和其发光搭档便黯然失色了。不过，即使是最杰出的微生物组研究人员也表示，他们会抽出时间研究McFall-Ngai提出的乌贼—细菌共生关系，因为理解这种简单的关系有助于弄清楚就其本质而言更难以研究的复杂微生物群落。“我认为充分利用这种体系所展现的经验教训非常重要。”人类微生物组研究领军人物之一、来自华盛顿大学的Jeff Gordon说，它们的重要性从未减少。

　　研究乌贼或许代表了那条少有人走的路，但McFall-Ngai总是被这样的道路所吸引。“当我第一次遇到她时，我们都在洛杉矶，并且经常开车出去。”McFall-Ngai的搭档Ned Ruby回忆说，“如果她开车从A地到B地，即使已经有一条明显的路，她也会把所有的路径试个遍。大多数路线都要远一些。我会说：‘我们为什么要这么做？’她便回答：‘你永远不知道高速公路何时会被关闭。我想四处探寻一下，再选择路线。’这也是她作研究的方式。她不会驶入主要道路然后坐等被堵住。相反，她会选择小路。”

　　踏上寻求共生关系之路

　　McFall-Ngai在研究生阶段开始了她的科研道路。当时，她痴迷于生物体发光现象，并着手研究携带一种发光细菌的鱼类。她想知道这种合作关系是如何开始的，但遭遇了挫折，因为在实验室里很难养活这种鱼。后来，一位同事问她：“嘿，你听说过乌贼吗？”一些胚胎学家在研究这种游弋于夏威夷附近浅海礁石平台并在晚上出来觅食的生物。但没有人注意到乌贼与其体内细菌的关系，直到1988年McFall-Ngai飞到夏威夷一探究竟。

　　不过，她首先需要一位了解细菌的合作者。“我想我是她接触的第3位并且是第一个答应她的微生物学家。”Ruby说。两人在洛杉矶上课时相遇。当McFall-Ngai开始研究乌贼时，两人成为专业上的合作伙伴。

　　他们知道在乌贼孵化出来的几个小时内费氏弧菌便会寄居上去。但这种细菌是如何进入乌贼发光器官的呢？为何它是唯一一种能这么做的细菌？为解决这些问题，McFall-Ngai仔细解剖了乌贼的光学器官，Ruby则在细菌中装入荧光蛋白来追踪其运动轨迹。

　　关于共生关系的一些细节仍有待探寻。不过两人已经发现，共生关系开始于新生乌贼的身体下面。此时，布满黏液的纤毛产生一股可将细菌吸引过来的“洪流”。2013年，McFall-Ngai之前的博士后Natacha Kremer发现，当费氏弧菌首次接触乌贼时，它会改变很多乌贼基因的表达。

　　其中一些基因能产生混合在一起的抗菌物质，从而创造一种不适合大多数微生物生存的环境，唯独费氏弧菌不会受到伤害。其他基因则释放一种酶，能分解乌贼黏液以产生吸引更多细菌的物质——二糖。引起这些变化只需要5个费氏弧菌细胞即可，因此这种微生物很快便占领了乌贼的纤毛区。

　　2004年，McFall-Ngai团队发现，该细菌携带的两种分子——肽聚糖和脂多糖引发了这些变化。这很让人吃惊。当时，这些化学物质被描述为同病原体相关的分子模式（PAMPs），它们会就迅速发展的感染向动物免疫系统发出警报。McFall-Ngai将PAMPs中的“病原体”首字母P替换为“微生物”的首字母M，并将其重新命名为MAMPs。她认为，这些分子能引发使人衰弱的炎症，但也能开启一段友好关系：没有它们，乌贼的发光器官永远不会达到成熟状态。

　　对McFall-Ngai来说，这些成果揭示了生物学中一个更广泛的主题：动物的成长并非只受到基因组中编码“蓝图”的影响，寄居其体内的微生物同样也会产生影响。

　　自达尔文以来生物学最重要的一次革命

　　McFall-Ngai既有女政治家的自信，也有科学家的朝气。朋友们都形容她是女王。她对动物—微生物相互作用的重要性是如此的深信不疑，以至于她的讲话看上去像是福音传道。“现在我们知道微生物构成了生物圈巨大的多样性，而且动物生物学是通过和微生物相互作用形成的。”McFall-Ngai说，在她看来，这是自达尔文以来生物学最重要的一次革命。

　　McFall-Ngai将上述观点广为传播。2005年，当美国微生物学会被传染病领域的研究人员占据时，她劝说该学会举办了首期关于有益微生物的会议，而该会议在今天仍受到欢迎。她参加了由总统奥巴马召集的一个国家科学院委员会，勾勒21世纪美国生物学将何去何从。2012年，她帮助创立了一门课程，教本科生将微生物作为每个主题的起点研究生物学原理。她还经常利用假期时间从麦迪逊飞到帕萨迪纳市教授这门课程。

　　McFall-Ngai说，她和自己的弟子只是刚刚开始。在一个项目中，她正研究一个预言每个微生物组都在被欺骗困扰的进化理论。该理论认为，微生物从其宿主身上获取利益，但不会提供任何回报。的确，一些并不发光的费氏弧菌株有时也寄居在乌贼体内。McFall-Ngai团队发现，乌贼能利用光学器官中的光敏蛋白质在上百万个异常光亮的细菌中探测出少数不发光细菌，并将其驱逐出去。

　　同时，该团队发现，乌贼同费氏弧菌的关系在一天之中会有所变化，从而控制后者只在夜晚产生光亮。2013年，McFall-Ngai以前的学生Elizabeth Heath-Heckman证实，费氏弧菌反过来会通过一个制造隐光敏素的基因影响乌贼的日常节奏。隐光敏素是一类影响很多动物生物周期节律的蛋白质，通常被环境中的光亮激活，但Heath-Heckman发现，乌贼的一个隐光敏素基因只对费氏弧菌发出的蓝色光亮有所反应，从而提高该类蛋白质的产量。

　　基于该研究，McFall-Ngai团队预测，人和寄居体内的微生物之间的相互作用从早到晚也可能发生变化。很快，证据便指向了这一点。去年，以色列的一个小组发现，人体肠道中很大一部分微生物的丰度在24小时的周期内会有升有降。例如，经常倒时差会因为打乱这些节奏而导致体重增加。

　　“有一件事情我们经常灌输给那些来实验室参观的人：没人真的对乌贼上心，他们关心的是乌贼所能帮助回答的那些重要问题。”Ruby表示。为解决更多这样的问题，McFall-Ngai和Ruby将在几个月后重回夏威夷。在那里，McFall-Ngai将领导夏威夷大学太平洋生物科学研究中心。这是一份梦想中的工作，也让McFall-Ngai有机会更多地沉湎于自己喜欢的消遣活动——滑板和人体冲浪，还有在月光照耀的夜晚观察乌贼。