艾滋病毒治疗：问题的规模令人畏惧

这些考虑促使人们重新评估通过减少油藏来实现治愈的可能性。为此，必须以对数尺度考虑储库大小，这也是肿瘤学家看待肿瘤负荷的方式。癌症化疗可以将肿瘤负荷减轻许多对数，从而提供缓解，缓解的时间通常与化疗引起的对数减少成正比。然而，对于 HIV-1，治疗中断后病毒反弹的时间与干预引起的病毒库大小的对数减少之间存在更复杂且不太有利的关系。如果停止 ART，当储存库中的单个细胞被激活时，病毒可能会快速反弹。在 ART 期间，来自储存库的多个最近激活的细胞同时产生病毒，2）。ATI 后的反弹时间是最近激活的 CD4 + T 细胞释放的具有复制能力的病毒呈指数复制所需的时间，这将病毒血症从这一痕量水平增加到典型的 ART 前设定点水平 10,000 至 100,000 拷贝/毫升。这通常只需要 ART 中断后几周的时间。仅当储存库已减少到导致病毒产生的激活是与下一个相关激活事件相隔很长时间间隔的孤立事件时，才会出现反弹的长时间延迟。长延迟涉及从生长限制状态到激活限制状态的转换（ 7）。这需要对储层进行多对数减少。模型研究表明，平均需要减少 2000 倍才能延迟 1 年反弹 ( 7 )。然而，HSCT 案例表明，可能需要更大幅度的削减才能实现大幅延迟。

迄今为止，除了 HSCT 之外，没有任何干预措施能够令人信服地减少储存库，并且储存库的基本生物学使多对数减少的尝试陷入困境。HIV-1潜伏期是正常免疫系统生理学的结果，因此比肿瘤细胞不受控制的增殖等异常过程更难针对。潜伏感染细胞中病毒基因表达的缺失增加了巨大的额外并发症。尽管肿瘤负荷的大幅减少可能有利于残留肿瘤细胞的免疫清除，但对于潜在的 HIV-1 感染细胞库却并非如此。除非潜伏期被逆转，否则免疫系统无法检测到受感染的细胞。此外，尽管通过免疫检查点阻断抗体克服疲劳已大大改善了癌症治疗，它不允许识别潜伏感染的细胞。此外，静息 CD4 的正常生物学特性+ T 细胞比转移性癌细胞具有更广泛的组织分布。为了促进稀有抗原特异性 T 细胞和呈递相关抗原的树突状细胞之间的相遇，静息 T 细胞不断通过次级淋巴器官再循环，从而广泛分布于全身 ( 8 )。最后，作为正常 T 细胞对抗原反应的一部分，携带潜伏 HIV-1 的细胞可以经历广泛的增殖 ( 9 )，最近的研究表明，由于受感染的细胞增殖，潜伏感染细胞的频率可能在以下人群中缓慢增加：从事 ART 治疗已有二十多年 ( 10）。因此，储存库由广泛分布的移动细胞组成，这些细胞对免疫系统来说是不可见的，并且能够增殖。

最常讨论的治疗策略设想通过潜伏期逆转剂 (LRA) 诱导病毒基因表达来克服潜伏期问题 ( 11 )，从而允许免疫效应细胞杀死受感染的细胞。这种“震慑和杀戮”战略最困难的方面是识别有效的上帝抵抗军。同样，这个问题与 T 细胞生物学有关。HIV-1 进化为在激活的 CD4 +中复制T 细胞的转录环境与含有潜伏原病毒的静息细胞的转录环境截然不同。整体 T 细胞激活可以逆转潜伏期，但这会导致不可接受的毒性。毫不奇怪，找到一种在不激活细胞的情况下打开单个激活依赖性启动子（HIV-1长末端重复序列）的方法已被证明是困难的。在体外或离体研究中具有最大活性的 LRA 可激活 T 细胞受体下游的通路，但对毒性的担忧仍然存在。重要的是，虽然具有显着毒性的治疗方案对于癌症治疗来说是合理的，但考虑到终身抗逆转录病毒疗法的可用替代方案，对于 HIV-1 治疗来说却并非如此。另一个主要问题是，即使 T 细胞完全激活，对随机特征的了解也限制了原病毒的诱导。只有少数具有复制能力的原病毒是由单轮全局 T 细胞激活诱导的；其余的在随后的激活事件后增殖并保留产生病毒的能力（12）。对于不诱导 T 细胞激活的 LRA，诱导的原病毒比例可能更低，从而更难实现必要的多对数减少。即使可以找到一种方法来安全地诱导所有具有复制能力的原病毒，也有必要确保所有受感染的细胞都被杀死，这是一个因免疫耗竭和病毒逃逸突变而混淆的问题。其他专注于切除潜伏原病毒或永久沉默它们的策略也面临着与产生治愈所需的效果规模相关的类似问题。

另一种减少储存库的方法被称为“功能性治愈”，涉及诱导免疫反应，从而控制病毒复制，从而使临床检测无法检测到病毒血症。在这种情况下，即使病毒储存库持续存在，疾病进展和病毒传播也不太可能。免疫控制的先例来自于极少数个体 (1/300) 在没有 ART 的情况下自发控制 HIV-1 复制 ( 13）。大量研究表明，控制很可能是由 HIV-1 特异性溶细胞 T 淋巴细胞介导的。不幸的是，使用治疗性疫苗尚无法对大多数 HIV-1 感染者实现这种程度的控制。针对 HIV-1 包膜蛋白的广泛中和抗体 (bNAb) 可以延迟反弹，并有助于降低敏感病毒受者的反弹后病毒血症水平，尽管观察到的一些效应可能与痕量残留水平的 bNAb 的直接中和有关。14）。同样重要的是要注意，自体中和抗体反应可以防止潜伏病毒库中大量但可变部分的 HIV-1 变体的生长（15）。总之，这些结果表明，防止病毒反弹并从而实现功能性治愈可能取决于增强病毒特异性体液免疫以覆盖所有储存变异体。尽管休克杀灭策略不太可能产生治愈所需的病毒库减少程度，但病毒库减少将促进免疫控制，因此这些策略可能是基于免疫的治疗工作的有用辅助。