蒋华良、王明伟合作发表Nature子刊文章获突破性进展

　　《自然-通讯》于7月31日在线发表了中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组和王明伟课题组与美国南加州大学Raymond C. Stevens、Scripps研究所Patrick Griffin和Bridget Carraghe、荷兰阿姆斯特丹自由大学Chris de Graaf和上海科技大学iHuman研究所宋高杰等实验室的合作研究成果。这项研究基于全长胰高血糖素受体的分子动力学模拟，提出了该受体胞外段与跨膜区的动态变化模式，通过配体结合和功能性实验验证了这种动态过程，并结合电子显微镜、氢氘交换、二硫键交联和质谱技术发现了该受体存在“开放”和“关闭”两种分子构象，从而为其本身以及其他B型G蛋白偶联受体的全长结构解析、功能研究和药物发现奠定了基础。

　　G蛋白偶联受体（GPCR）与多种疾病相关，约有40%的现代药物是以这类受体为靶点的。胰高血糖素受体是B型G蛋白偶联受体家族的成员之一，在肥胖、糖耐量受损和2型糖尿病的发病机制中扮演重要角色。两年前，由研究员王明伟和教授Raymond Stevens率领的研究团队携手解析的胰高血糖素受体跨膜区三维结构被誉为是G蛋白偶联受体研究领域的标志性成果。然而胰高血糖素受体等B类GPCR的全长结构尚未被解析，这就限制了对这类受体构象变化与功能关系的认识。因此，研究员蒋华良和王明伟带领上海药物所的多名科学家对全长胰高血糖素受体进行了分子动力学模拟研究和功能性实验验证，发现该受体存在开放态和关闭态两种构象：当有配体结合时，其胞外区与跨膜区相对独立，处于开放态；在无配体存在时，空载受体的胞外区则倒向跨膜区，与后者的胞外环相互作用，受体处于关闭态，说明胰高血糖素是以一种构象选择性的方式与其受体结合的。在此基础上，他们开展国际合作，通过电子显微镜、氢氘交换和质谱等技术确认了上述发现。

　　该项研究由中国、美国、荷兰和丹麦等四国的十个实验室参与完成，中方的工作得到了“重大新药创制”国家科技重大专项、国家自然科学基金、中科院、上海市科学技术委员会以及丹麦诺和诺德公司等的资助。