血脂稳态调控新机制

　　10月9日，国际学术期刊JCI Insight在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究组的最新研究成果“Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression”。该研究结果发现：去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）通过INSIG1调控SREBPs的激活，敲除Asgr1能够降低小鼠血液中甘油三酯和胆固醇的水平，从而影响血脂稳态。

　　血脂异常是代谢性疾病，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病和中风等发生发展的主要危险因素。血液中非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）水平升高被认为是引起心血管疾病的重要原因。一项全基因组关联分析表明，ASGR1杂合突变人群血脂水平及罹患冠状动脉疾病的风险降低。这项研究结果首次揭示ASGR1可能存在调控脂质代谢的生理功能，但是背后的机理尚未阐明。

　　ASGR1是肝细胞特异高表达的蛋白，主要介导去唾液酸化糖蛋白的内吞清除。过去对ASGR1的生理功能研究结果发现，其参与了衰老血小板的清除、肝特异性病毒的入侵、自身免疫疾病的发生和肿瘤的转移等生理过程。为了验证ASGR1与脂代谢之间的关联及其作用机理，研究人员分别建立了 ASGR1 基因敲除的小鼠和细胞模型。实验结果显示Asgr1敲除小鼠的各项血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的降低最为明显。进一步研究发现，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝细胞对脂质的吸收增多而分泌减少。ASGR1蛋白缺失后，肝细胞内调控LDLR降解的关键蛋白PCSK9在转录和翻译水平表达降低，进而导致LDLR蛋白水平增多，促进LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝细胞内组装VLDL/LDL的关键蛋白MTTP在转录和翻译水平均明显降低，进而导致脂质的分泌减少。

　　进一步机理研究发现ASGR1缺失能够在蛋白水平上诱导INSIG1的上调表达，进而把调控脂质代谢的关键转录因子SREBPs锚定在内质网上，抑制SREBPs蛋白的正常转运、剪切成熟及入核调控下游脂质合成、转运及代谢相关基因的表达。因此，ASGR1敲除的肝细胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP转录水平降低，肝细胞对脂质的吸收增多而分泌减少。分别在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-细胞上敲降INSIG1和回补表达ASGR1，均能有效逆转ASGR1敲除引起的脂质吸收增多以及分泌减少的表型。说明ASGR1能够通过INSIG1调控机体脂质的变化。该研究在机理上初步阐明了ASGR1影响血脂稳态的关键调控环节，为后续ASGR1的相关研究提供新的方向，同时也为寻找新的降血脂药物作用靶点提供新的思路和理论基础。

　　李尹雄研究员为论文的通讯作者，徐莹莹、陶家旺和于小瑞为论文的共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划，国家自然科学基金、广州市科技计划、广东省科技计划、广州再生医学与健康广东省实验室前沿研究等项目的经费支持。

　　ASGR1调控脂质稳态示意图