错配修复缺陷肿瘤中PD1的阻断

　　背景

　　体细胞突变，有可能编码“异己”免疫原性抗原。我们假设，具有大量体细胞突变的肿瘤，由于其存在错配修复缺陷，可能使该患者的免疫检查点通路容易被阻断。

　　方法

　　我们在41个有或没有错配修复缺陷的进行性转移癌患者中，进行了一种抗程序性死亡1免疫检查点抑制剂潘布陆利珠单抗（pembrolizumab）临床活性评估的2期研究。潘布陆利珠单抗，按每公斤体重10毫克、每14天一次的剂量，给患者静脉注射。患者包括3种类型，即存在错配修复缺陷的结直肠癌、错配修复完好的结直肠癌和错配修复缺陷的其他癌的患者。互相比较的主要终点是，免疫相关客观缓解率和20周免疫相关无进展生存率。

　　结果

　　错配修复缺陷结直肠癌患者的免疫相关缓解率40%（4/10），免疫相关无进展生存率78%7/9）；错配修复完善的结直肠癌患者分别为0%和11%（2/18）。错配修复缺陷组尚未能计算中位无进展生存期和总生存期，而错配修复完善组则分别为2.2个月和5个月，错配修复缺陷组与错配修复完好组的疾病进展或死亡风险比为0.1（P＜0.001)，死亡风险比为0.22(P＝0.05)。错配修复缺陷非结直肠癌患者与那些错配修复缺陷结直肠癌患者有相似的应答（免疫相关客观缓解率71%[5/7]；免疫相关无进展生存率67%[4/6]）。全外显子组测序显示，每个错配修复缺陷肿瘤中平均有1782个体细胞突变，每个错配修复完善的肿瘤中平均只有73个体细胞突变，两者相比差异极其显著（P＝0.007），高体细胞突变负载与无进展生存期延长是相关联的。

　　结论

　　研究表明，错配修复状态可以预测潘布陆利珠单抗阻断免疫检查点的临床疗效（本研究项目得到霍普金斯大学和其他单位的资助；临床试验政府编号NCT01876511）。