首创核输出抑制剂Xpovio获美国FDA优先审查

　　德琪医药合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，Karyopharm Therapeutics公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其提交的一份补充新药申请（sNDA），该sNDA寻求加速批准其首创的选择性核输出抑制剂（SINE）化合物Xpovio（selinexor），用于治疗先前接受过至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。FDA已授予该NDA优先审查，并指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年6月23日。

　　Karyopharm创始人、总裁和首席科学官Sharon Shacham博士表示：“我们期待着在Xpovio sNDA审查过程中与FDA密切合作，目前，对多种疗法难治或复发的DLBCL患者群体中仍存在着显著未满足的医疗需求。Xpovio的这一监管里程碑标志着朝有需要的患者和家庭带来一款新颖的、具有独特作用机制的口服治疗选择迈出了又一重要的一步。”

　　此次sNDA基于IIb期SADAL研究的结果。该研究评估了Xpovio治疗复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性。结果显示，Xpovio治疗的总缓解率（ORR）为28.3%、完全缓解率（CR）为11.8%、中位缓解持续时间（DOR）超过9个月。这些数据突出了Xpovio作为一种新的、首创的口服疗法，在先前接受过至少2种多药方案、不适合干细胞移植、治疗方案极其有限的复发或难治性DLBCL患者群体中的潜力。

　　如果获得批准，Xpovio将成为治疗复发或难治性DLBCL的第一种口服方案。此前，FDA已授予Xpovio治疗该适应症的孤儿药资格和快速通道资格。该公司还计划在2020年向欧洲药品管理局（EMA）提交一份营销授权申请（MAA），请求有条件批准Xpovio用于相同的适应症。

　　Xpovio的活性药物成分为selinexor，这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

　　2019年7月，Xpovio获FDA加速批准，联合地塞米松，用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。值得一提的是，Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂，同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤（MM）患者的处方药。此外，Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点（XPO1）的批准药物。

　　目前，Karyopharm正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤。

　　值得一提的是，2018年8月，德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作，共同开发4款口服创新药物，包括3款SINE XPO1拮抗剂Xpovio（selinexor）、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治疗难治复发多发性骨髓瘤在中国获批临床批件，该药也是中国市场开发用于多发性骨髓瘤的首个选择性核输出抑制剂（SINE）。