283个药品药品注册证书撤销，仿制药正在倒逼原研药撤市

　　仿制药正在倒逼原研药撤市。

　　5月24日，国家药监局发布了一批药品注册证书撤销的公告，涉及283个药品，值得注意的是，其中包含了多家跨国药企的重磅产品，艾伯维的明星鸡尾酒疗法奥比帕利、默沙东超四十亿美金市场的降糖药西格列汀片（25mg和50mg）以及杨森的普芦卡必利片等。

　　通常意义上，注销药品证书相当于一个产品退出市场。关于奥比帕利是否意味着退出中国市场，E药经理人第一时间得到了艾伯维的官方回应：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。

　　默沙东的西格列汀目前已有多款仿制药上市，超过10家仿制药正在审批；杨森的普芦卡必利是第三批集采品种，杨森未中标并且随后在多省已撤销挂网。

　　01 艾伯维曾经的明星药退出中国市场

　　在药监局的公告中，本次艾伯维依申请注销药品批文的为两款产品——奥比帕利片（每片含奥比他韦12.5mg,帕立瑞韦75mg和利托那韦50mg）和达塞布韦钠片（250mg）。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年9月20日首次在中国获批，2018年1月上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝，但遗憾的是，在2019年的医保谈判中失利。

　　2019年5月，艾伯维在中国又上市了新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。

　　格卡瑞韦哌仑他韦片是中国全新的泛基因型丙肝治疗方案，对于初治、无肝硬化的所有主要基因型(基因1-6型)丙肝患者，病毒学治愈率高达99%以上，疗程可短至8周。该产品的高疗效与低副作用一度被认为是挑战吉三代的有力产品。但根据医保局规定，2019年的医保谈判药品需要在2018年12月31日前获批的产品才有资格参与评选，格卡瑞韦哌仑他韦片不在这次医保谈判范围。这甚至直接导致了格卡瑞韦哌仑他韦片也无缘2020年医保谈判。

　　在2019年的医保谈判中，由于彼时进入谈判的4家企业的6款产品本质上并非原研与仿制的关系，且均为丙肝药物、疗效相似，医保局即采取同组竞争的方式“仅允许2个全疗程费用最低的药品进入目录，且承诺2年内不再纳入新的同类药品”，最终，默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片（NS3/4A抑制剂）、吉利德的来迪派韦索磷布韦片（NS5A/NS5B抑制剂）和索磷布韦维帕他韦片（NS5A/NS5B抑制剂）降价超过85%成功进入医保目录，且2年内不会有同类竞品进入。也就是说2019年5月上市的格卡瑞韦哌仑他韦片或许要等到2021年的谈判中才有机会进入医保。

　　从公司战略层面讲，适应证相同、疗效更高、副作用更低的新一代产品进入市场，上一代产品撤市也稀疏平常，“价格过低，丙肝患者市场逐渐萎缩，赛道竞争过于激烈”，一位业内专家指出。

　　事实上，国内丙肝药市场竞争的激烈程度更为惊人。一方面是上市节奏十分紧密，公开资料显示，从2017年BMS的阿舒瑞韦上市，到2020年歌礼的达维拉韦上市，短短四年，国内共上市了15款丙肝新药，而目前已有4款产品进入医保目录；另一方面，丙肝市场实际上萎缩从未停止，丙肝是可被治愈的疾病始终是客观事实。IQVIA统计，随着治愈率提高，全球的丙肝药物市场逐年下滑，各家的销售业绩也在2016年开始下滑，2018年全球丙肝药市场规模约为166亿美元，较2015年巅峰时期缩水超过40%。

　　进入医保对于药品的市场准入来说是重中之重，资本市场对此反应也十分明显。2019年医保谈判结果消息传出当天，歌礼制药股价暴跌25%。

　　在2020年的医保谈判中，本土企业凯因科技的可洛派韦胶囊被纳入2020版医保目录，适用范围为经HCV基因分型检测确诊为基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者。

　　在剂型方面，凯因科技的产品可洛派韦的规格剂型为胶囊，艾尔巴韦格拉瑞韦片、来迪派韦索磷布韦片和索磷布韦维帕他韦片是全口服、泛基因型、单一片剂。上述专家也指出，药品的剂型对产品的市场竞争也会产生一定影响。

　　国内丙肝新药市场已经是中外创新药同台竞争，而1年后，企业们将面临的市场则是2019年谈判承诺过期、丙肝治愈率更高，如此看来价格之战或将更加激烈。

　　02 仿制药倒逼原研撤市

　　本次药监局的公告中还涉及了两款大品种——默沙东的西格列汀片（25mg和50mg）和杨森的普芦卡必利片。药审中心官网显示，默沙东的西格列汀片（100mg）未注销批文。

　　而这两款产品在国内目前的状态十分相似，西格列汀片已有4款仿制药获批上市，普芦卡必利片是第三批集采品种，原研药未中标，三批集采后，杨森产品在多省撤销挂网。

　　据悉，默沙东西格列汀片于2009年9月首次在中国获批，用于治疗2型糖尿病。西格列汀是全球第一个上市的口服二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂），DPP-4抑制剂是一类2型糖尿病的治疗药物，由于其对体质量无影响、低血糖发生率低、可口服等显著特点，在国内外临床指南中逐步得到充分认可，治疗地位不断提升，市场份额逐年提升，全球占有率已接近糖尿病药物市场的四分之一。

　　默沙东的原研药于2006年获FDA批准上市，2009年获NMPA批准进入中国市场。西格列汀片是目前世界上销售额最大的DPP-4产品，年销售额曾达40亿美元，接近其他列汀产品总和。

　　但随着2020年2月，正大天晴首仿药进入市场，石药、东阳光的仿制药也相继获批，默沙东原研药市场大不如前，此前也有业内传言，默沙东调整了西格列汀的中国销售团队。

　　公开资料显示，目前市场上按照作用机制的不同，降糖药可以分为双胍类、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和胰岛素八类主要药物。其中，DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂被称为新型抗糖剂。

　　DPP-4抑制剂主要通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高，代表产品为列汀类产品；SGLT2抑制剂通过抑制肾脏肾小管重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血糖，代表产品为列净类产品；GLP-1受体激动剂是大分子药，通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用，代表产品为那肽、鲁肽类产品。

　　有分析报告显示，2019年，新降糖机制药物DPP-4抑制剂占比25.5%，保持平稳；SGLT-2抑制剂增长趋于平稳，目前来看无法冲击DPP-4的市场地位；GLP-1受体激动剂占比16.2%，保持快速增长，是整个糖尿病市场扩容的重要推动力。

　　而值得注意的是，随着国内第一款上市的GLP-1，诺和诺德的利拉鲁肽进入医保目录，GLP-1激动剂市场迅速放量，2018年销售额达5.3亿元，同比增长76.7%，2019年利拉鲁肽销量进一步攀升，销售额跃升至9.4亿元，同比增长77.4%。诺和诺德财报显示，利拉鲁肽占据92.8%国内GLP-1市场。

　　而2020年的医保谈判中，长效抑制剂度拉糖肽、洛塞那肽以及两款国产GLP-1和赛诺菲的利司那肽也都进入医保目录。多款疗效各异、给药方式各异的GLP-1产品同台竞争，再加上有仿制药上市的多款DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂，国内糖尿病市场竞争日趋白热化。

　　诸如西格列汀片的市场情况，仿制药上市，“新型”抑制剂不再“新”；大分子药悉数也降幅超50%进入医保，将资源给予更具竞争优势的产品，调整、优化销售团队也不失为更可持续发展的企业战略。